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1、慢性疼痛的机制,预防和治疗,Sean Mackey M.D, Ph.D,机制,1.外周敏化 2.中枢敏化 3.下行疼痛通路兴奋 4.角质细胞激活,外周敏化,细胞受损细胞因子,生长因子,激肽,前列腺素G蛋白偶联受体结合激活蛋白激酶(A,C)伤害感受器离子通道和受体磷酸化伤害感受器去极化伤害感受器静息膜电位/兴奋性/刺激阈值 痛觉过敏,痛觉过敏,痛觉过敏-神经元过度兴奋. 原发性: 发生于损伤部位 继发性: 延伸至周围未受损组织,中枢敏化,可以提高脊髓背角/更高级中枢神经系统神经元的兴奋性和应答性 中枢突触持续活化,越来越小的刺激也可以激活位于第2,3级中央神经元的NMDA受体 炎性反应的化学介质
2、会上调突触传递的基因表达,COX-2,外周：COX-2炎症反应和外周敏化 中枢： COX-2与前列腺素结合兴奋传递，与甘氨酸结合抑制信号,中枢敏化,长期中枢敏化(神经元过度兴奋)长期改变 慢性疼痛患者常会发生与组织损伤程度不相符的严重持续性疼痛,同时伴非典型感觉特征 情绪低落.行为功能障碍,纤维肌痛,纤维肌痛-损伤或患病后患者的主诉 纤维肌痛-中枢敏化在慢性疼痛综合征中的作用 Gracely：相同刺激下，纤维肌痛患者的大脑特定活化区域较健康人群增大（初级，次级躯体感受皮质，岛皮质，前扣带回）这说明中枢敏化,急性疼痛慢性化？,预试验：可能发生 许多中枢过程都与疼痛的情感表达和大脑边缘结构有关,下
3、行疼痛通路兴奋,动物试验：中枢神经系统在疼痛持续性方面通常起关键作用 大鼠：疼痛的持续时间取决于大脑延髓头端腹内侧区至脊髓的信号传递 启动细胞-易化脊髓背角内疼痛传导的功能 关闭细胞-抑制脊髓背角的初级突触的疼痛传递,缺失大脑下行信号的大鼠，虽然可以感受急性疼痛，但不能准确地感受慢性疼痛 因此，疼痛可以理解为脊髓以上的主观调节行为, 而非被动的感觉体验 解释了焦虑和抑郁状态,提示急性疼痛转化为慢性疼痛的风险增加,小神经胶质活化,米诺环素-四环素类抗生素,抑制胶质细胞 鞘内注射米诺还素较0.9%NS可预防脊神经结扎造成的持续的机械的异常疼痛和痛温觉过敏 坐骨神经炎诱发的急性和持续性疼痛模型中，米
4、诺环素抑制机械性异常疼痛加重 小神经胶质细胞在启动疼痛和增强疼痛早期反映有关键作用,中枢神经系统小胶质细胞活化的早期反应改变似乎更能决定神经损伤后疼痛的持续性，而非疼痛的类型和严重度 总体：急性疼痛能否引起慢性疼痛取决于受损的神经系统中的特殊神经元或神经胶质细胞的活化,分子学机制与流行病学的分歧,恐惧为影响疼痛时程的中心因素。灾难性思想会导致恐惧相关疼痛 灾难化/恐惧与急性腰损伤后1年的慢性腰痛有显著相关，是其他预测因子作用的7倍,恐惧和焦虑可通过监视和评估情感反应相关的大脑前额叶，额叶腹内侧和扣带回的电活动发挥疼痛调节作用 焦虑和抑郁也可能为在疼痛持续性中发挥重要作用的中枢神经系统生理学标志
5、。30-60%慢性疼痛患者合并抑郁,合并焦虑和抑郁的患者在随访的1-8年内出现新慢性疼痛的风险是其他人的2-5倍 Dworkinden: 与健康人相比，焦虑患者对试验性伤害刺激的敏感性更低 总体：抑郁可通过改变疼痛的持续时间或增加新发疼痛的发生率来增加慢性疼痛的风险，而不是改变疼痛阈或严重度,慢性疼痛相关因素,早期疼痛强度 恐惧，焦虑，抑郁 术后疼痛持续时间,围术期疼痛,美国：10%患者术后出现各种慢性疼痛 手术类型和慢性疼痛： 1.开胸30-60% 2.腹股沟疝修补术6-11% 3.截肢术30-80% 4剖宫产12% 5胆囊切除3-56% 6肾切除24%,持续性疼痛水平增高和术后持续性疼痛的
6、预测因子与影响疼痛治疗和时程的心理因素呈强直接相关,Mickkelsen:对腹股沟疝患者进行定量感觉测定（QST），包括压痛觉，温痛，机械阈值以及电刷和触诱发痛测定。 结果：28%有慢性疼痛，15%影响工作和生活，大部分人有QST异常,Mcdonald：798乳房切除术患者的回顾性研究。43%患者出现慢性疼痛，6年后52%有持续性疼痛，平均时程术后9年 State-Trait焦虑指数和抑郁评分显示：膝关节术后12m出现疼痛和情绪显著相关 开胸术后急性疼痛持续时间延长也与术后慢性疼痛显著相关,促进术后慢性疼痛的因素,早期疼痛强度 恐惧 焦虑 抑郁,Peters: 625例不同手术后，第4d疼痛越
7、强，6m疼痛越强，功能受损越严重，整体恢复越差，生活质量越糟。 术前的恐惧与术后6m的预后恶化成负相关，术前乐观可改善预后 Pan: 切口周围对机械刺激的痛觉过敏与术后6m的疼痛发生显著相关,术后疼痛的持续时间 急性疼痛转化为慢性疼痛,焦虑和攻击性和术后疼痛延长有关 急性带状疱疹疼痛敏感程度相关影响因素与慢性疼痛发生率降低有关,术后疼痛发生率不仅是重要的临床终点，而且也是术后慢性疼痛发生风险的早期可测量指标,阿片类,1.阿片类在术后疼痛/损伤中起重要作用很少被关注 2.阿片对伤害性刺激所致疼痛会产生一种敏感状态-阿片诱发痛觉过敏（OIH） 3.Gatchel:急性下腰痛早期使用阿片与疼痛持续时
8、间及阿片长期使用风险存在量效关系 4.阿片类在控制疼痛严重程度的同时可能具有疼痛延长效应,减少慢性疼痛发生的方法,1.局麻药伤口浸润 2.外周或硬膜外置管持续局麻药输注 3.非甾体抗炎药 4.COX-2抑制剂 5.NMDA拮抗剂 6.加巴喷丁 7.阿片类,NMDA拮抗剂,Bell: 亚麻醉剂量的氯胺酮可有效减少术后24h内的吗啡需要量。同时也能减少术后恶心，呕吐。,硬膜外局部麻醉,在缩短手术的疼痛持续时间以及降低慢性疼痛发生率方面具有积极作用 研究：69例开胸手术，分别为切皮前和切皮后给与硬膜外局麻药，均配合吗啡自控镇痛（PCA）。63%切皮后给药的患者6m后有慢性疼痛，切皮前给药组45%的有。,鞘内注射可乐定,可降低术后早期疼痛的严重度 可降低慢性疼痛发生率,围术期应用加巴喷丁,可以降低术后早期疼痛严重度 对慢性疼痛的作用尚不明确,小结,1.慢性疼痛通常是急性疼痛未得到妥善处理的结果 2.更深入研究发生机制对于理解急性疼痛向慢性疼痛转化十分重要,
