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1、糖皮质激素在风湿病中的 合理应用,南方医科大学中医药学院 李 娟 lj40038,肾上腺糖皮质激素的生理作用 肾上腺糖皮质激素的药理作用 肾上腺糖皮质激素类药物适应证 肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症 糖皮质激素应用的不良反应 糖皮质激素类药物风湿病应用的基本原则,糖皮质激素的合理使用,糖皮质激素是双刃剑,糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂； 临床上应用最多的药物之一； 正是由于其强大的免疫抑制作用，在改变病理过程的同时也会导致副作用； 目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，只有少数患者死于原发病，而多数死于长期、大剂量药物使用后的并发症其中包括糖皮质激素。,生理: HPA 轴,下丘脑（H
2、） - 垂体（P） - 肾上腺轴（A）,垂体,下丘脑,刺激和 ,夜间节律,ACTH 按照一定的节律产生 ,光强度,皮肤温度,应急,焦虑,疾病,手术,突发事件,工作负荷, ,ACTH的产生被加强 ,生理 HPA 轴,糖皮质激素生理作用,提高行为兴奋及欣快感 血糖升高，肝糖原合成增加 引起胰岛素抵抗 抑制甲状腺功能 抑制生殖功能及其激素的合成 促进肌肉分解作用 提高各种解毒酶的活力 延缓创口愈合 抑制急性炎症 抑制I型免疫应答(即细胞介导迟发性过敏型),糖皮质激素的药理作用,抗炎作用 免疫抑制作用 抗毒作用 抗休克作用,抗炎作用,膜磷脂 花生四烯酸,磷脂酶A2,甲强龙,脂氧化酶 环氧化酶,白三烯
3、前列腺素,NSAIDs,COX I,COX II,保护性 PG,致炎症PG,糖皮质激素作为抗炎药物,下调促炎因子： IL-1、IL-1 淋巴毒素 IL-8 IFN-、IFN- Mcp24,上调抑制促炎因子： TGF- IL-10、IL-10R IL-1R,抑制炎症,糖皮质激素免疫抑制,抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用 调节淋巴细胞数量和分布的变化 干扰和阻断淋巴细胞的识别 阻碍补体成分附于细胞表面 抑制炎症因子的生成 抑制抗体反应 ,糖皮质激素类药物适应证,自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、原发性干燥综合征、多发性肌病/皮肌炎、系统性硬化症和系统性血管炎、天疱疮、大疱性类天疱疮、重
4、症肌无力等疾病的最基本治疗 自身免疫相关性疾病 风湿热、风湿性心肌炎、风湿性关节炎、特发性肺间质纤维化、自身免疫性肝病、炎性肠病和淀粉样变等疾病 过敏性疾病 急性荨麻疹、血管性水肿、过敏性鼻炎/枯草热、花粉症、血清病、支气管哮喘、外源性变应性肺泡炎以及过敏性休克等,肾上腺糖皮质激素类药物适应证,器官移植排异反应 异体器官移植后免疫排斥反应的预防及治疗 异基因造血干细胞移植后的移植物抗宿主病的预防及治疗 严重感染或炎性反应 严重细菌性疾病如中毒性细菌性痢疾、暴发型流行性脑脊髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治疗同时，进行辅助治疗 病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等 重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、
5、严重急性呼吸综合征(SARS)，作为辅助治疗 感染性疾病在使用肾上腺糖皮质激素类药物治疗时， 都要注意严格掌握适应证,肾上腺糖皮质激素类药物适应证,预防某些炎性反应后遗症 早期应用可预防某些炎性反应后遗症的发生，如组织粘连、瘢痕挛缩等 抗休克 广泛用于各种类型的休克，尤其是感染性休克，可补充性应用肾上腺糖皮质激素类药物治疗 血液系统疾病 特发性血小板减少性紫癜、免疫性溶血及再生障碍性贫血、粒细胞减少症等 作为联合化疗，用于淋巴细胞肿瘤如急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病,肾上腺糖皮质激素类药物适应证,眼病 虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎 皮肤疾病 重症药物性皮炎、
6、药物热、皮炎、湿疹等多种皮肤疾患 肾脏疾病 新月体性肾小球肾炎、肾病综合征等 其他疾病 结节病、脑水肿、高钙血症、溃疡性结肠炎、特发性肺纤维化等； 局部封闭可治疗肌肉和关节劳损等,肾上腺糖皮质激素类药物使用,慎用 库欣综合征、动脉粥样硬化、肠道疾病或慢性营养不良患者及手术后患者不宜使用 肝功能不全、有血栓形成倾向的患者尽可能不用 感染性疾病、心脏病或急性心力衰竭、糖尿病、情绪不稳定或有精神病倾向、青光眼、肝功能损害、血脂谱异常症、高血压、甲状腺功能减退症、重症肌无力、骨质疏松、胃十二指肠溃疡、肾结石、凝血酶原过少症以及妊娠、哺乳期妇女应慎用 感染性疾患必须与有效的抗生素合用，病毒性感染患者慎用
7、 长期使用可抑制儿童生长发育，故儿童应慎用,肾上腺糖皮质激素类药物使用,禁忌 对肾上腺糖皮质激素类药物过敏者 既往或现在患有严重精神病、癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术后、骨折、创伤修复期、单纯疱疹性角、结膜炎、溃疡性角膜炎、角膜溃疡、严重高血压、严重糖尿病者应禁用。 如必须用肾上腺糖皮质激素类药物才能控制疾病挽救病人生命时，虽然合并上述情况，但也可在积极治疗原发性疾病，严密监测上述病情变化的同时慎重使用肾上腺糖皮质激素类药物。,应用糖皮质激素的风湿性疾病,系统性红斑狼疮、多肌炎皮肌炎、血管炎、Wegener肉芽肿、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛等。 类风湿关节炎、赖特综合征、风湿热等常规
8、治疗无效或伴有脏器损伤时；干燥综合征并间质性肺炎，或胆汁性肝硬化；硬皮病并嗜酸性筋膜炎;成人StiIl病、儿童慢性关节炎等。,糖皮质激素治疗风湿性疾病,糖皮质激素是最有效的抗炎药物 急性期治疗-短期内大剂量糖皮质激素治疗 慢性期治疗-小剂量糖皮质激素长期维持 它们的快速作用使之成为DMARDs起效前的桥梁药物 对于关节外病变（如血管炎，巩膜炎）往往需要大剂量的糖皮质激素 此时需要更多关注一些预防措施，如二磷酸酯对骨质疏松的预防,ODell JR. Rheumatoid arthritis. Goldman L , Ausiello D, eds. In: Cecil Textbook of M
9、edicine. 22nd ed. Philadelphia, PA: W.B. Saunders; 2004:1644-1653.,小剂量： 强的松7.5mgd-1以下 中剂量： 强的松7.5mgd-1-30mgd-1 大剂量： 强的松大于30mgd-1 冲击疗法： 甲基强的松龙1gd-1， 静脉滴注，连用3天 维持治疗量： 强的松10mgd-1以下,糖皮质激素的用量,甲泼尼龙大剂量静脉冲击疗法(IVMP),一般使用甲基强的松龙(MEP) MEP 1g/d3d，临床反应可持续4-12周 短期内(3-5天) 大剂量(每日10-20mg/kg或500-1,000mg)应用甲泼尼龙迅速控制病情恶化
10、的一种静脉给药方法。,静脉冲击(IV)MEP适应证,适用于有器官和/或危及生命临床表现的SLE 如： 神经精神狼疮 肺出血 严重血液疾患 心肌病变 血管炎 急性肾功能损害等,静脉冲击(IV)MEP适应证,风湿性疾病只有在危重或难治性的情况下才选用大剂量糖皮质激素冲击疗法。,大多数为感染 低白蛋白血症的患者发生严重感染的风险大 标准用法1g/d3d可引起严重感染并发症,MEP（IV）出现的不良反应,糖皮质激素剂量方案,皮质激素的作用强度与下丘脑垂体轴受抑制的时间有相互关联，现将其抑制作用强度由弱到强排列如下： 间歇性口服 隔日给药 早晨一次口服 间歇性静脉给药 日数次口服,糖皮质激素用药特点,8
11、 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,皮质醇波动曲线,Avec MP 隔天,Avec 地塞米松,正常,Demi-vie biol. 12 - 36 h,Demi-vie biol. 36 - 54 h,糖皮质激素糖盐代谢作用,药 理,肾上腺皮质激素过量！,GCs主要副作用 (1)骨骼改变,GCs主要副作用 (2)心血管系统,GCs主要副作用 (3) 糖尿病,GCs主要副作用(4) 免疫抑制,淋巴细胞具有GCs高亲和力受体GR, GC与GR结合后激活核酸内切酶， DNA断裂，淋巴细胞溶解 广泛抑制细胞因子和抗体合成 嗜酸细胞
12、凋亡,GCs主要副作用(5)消化道出血,GCs 抑制细胞因子和胶原合成，原有溃疡不愈、加重; GCs 促进胃酸和蛋白酶分泌形成新的溃疡，可造成大出血,GCs引起的副作用与服用剂量的关系,Pinar Ce等於2006年观察了33例多发性硬化的患者，他们在两年中服用了10g以上的甲泼尼龙，5例（15.5%）发生了骨坏死。对照组未接受GC的27例MS患者无一例发生骨坏死。 (Eur J Neurology, 2006: 13(8): 857-61),GCs引起的副作用与服用剂量的关系,据英国Panoulas等报告：在400例RA患者中,有高血压者282例，占70.5%. 其中： 281例未曾服用或服
13、用GC少于3个月者，189例（67.3%）患有高血压。 58例 每日服用 Prednisolone 7.5mg/日、持续6个月以上者, 41例（70.7%）发生高血压； 而59例每日服用 Prednisolone 7.5mg/日、持续6个月以上者50例（84.7%） 发生高血压。 (Rheumatology, 2008 47(1): 72-75),系统性红斑狼疮 中小剂量(强的松5-10mg/d或美卓乐4-28mg/d): 改善SLE的一般症状、关节炎、浆膜炎、皮肤病变等 大剂量冲击(甲强龙500-1000mg/d,3-5d): 多系统严重受累或出现严重的肾炎、脑病、血液系统异常 局部使用:
14、皮肤病损、关节腔注射,糖皮质激素治疗系统性红斑狼疮,对于幼年型SLE， 联合治疗比强的松单药治疗更有效,对于严重的幼年型SLE (JOSLE)患者，甲泼尼龙(MP)和环磷酰胺(CTX)联合治疗优于强的松治疗 30例患者 (女性占90% ；平均年龄123 岁) 治疗组: MP+CTX间断静脉冲击 (n=18) MP静脉冲击，继用强的松和雷公藤多甙(n=7) 强的松单独使用 (n=5) 甲泼尼龙加环磷酰胺冲击治疗或在甲基强的松龙冲击后继以强的松和雷公藤多甙比单用强的松的预后更好,Hu J, Li CW, Zhang X, Pi SH, Zhao JS, Chen XY, Liu Y. Zhongh
15、ua Er Ke Za Zhi. 2003;41:430-434. MP, methylprednisolone; CPA, cyclophosphamide; IV, intravenous; TWHF, tripterygium wilfordii hook.,上述疾病处于危重期时,可给予甲强龙冲击治疗,应用糖皮质激素的风湿性疾病,疾病处于危重期时,可给予甲强龙冲击治疗,应用糖皮质激素的风湿性疾病,糖皮质激素临床应用注意,针对不同疾病采用不同剂量； 病情平稳后应用维持量维持； 因人而异寻找最低的维持量,以避免医源性肾上腺皮质功能亢进或不全. 逐渐减药，防止反跳. 强烈的应激反应-必要时加药
16、. 激素用量过大，不易减撤应及早联合用药(免疫抑制剂). 低钠、高钾饮食，补蛋白质. VitD2 5,000 U及补钙. 防感染.,中药与GCs的相互作用,治疗初期-协同作用 针对本病辨证施治; 如RA风寒湿热、夹瘀 ； SLE初期多以清热解毒、凉血消斑为主 粘膜净、五味消毒饮、犀角地黄汤,中药与GCs的相互作用,治疗中期-增效、减付作用 本病辨证施治; 补肾健脾活血 ； 小四五汤、四四五汤、参苓白术散、五苓散、肾气丸等,中药与GCs的相互作用,治疗晚期-减副作用 大剂量补肾健脾活血; 小四五汤、泽泻汤、地黄汤类、参精固本丸、 左右归丸、金匮肾气丸、复方丹参滴丸、丹七片等 ； 狗脊、菟丝子、淫羊藿、肉苁蓉、土鳖虫、泽泻等,抑制自身糖皮质激素的分泌1 Cushing 征 2 感染1 骨质疏松
