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1、抗菌药物的合理应用 优化抗菌治疗策略,临床药理学讲座,Optimal antibiotic therapy strategies,主要内容,抗菌药物的历史发展 抗菌药物抗菌机制 抗菌药物的合理应用 抗菌药物的预防性应用 抗菌药物的治疗性应用,一、抗菌药物的辉煌发展史,抗菌药物的发现和使用是20世纪医学史上的重大进步,杰出人物,S. A. Waksman,A. Fleming,青霉素与二战,1928年弗莱明发明青霉素，1941年上市，标志着人类进入抗生素时代,人工合成抗菌药,20世纪30年代，磺胺类药物用于临床 开创了化学治疗的新纪元 细菌性传染疾病得到控制,SD,SMZ,抗菌药物 “发展史”,
2、1929年：发现青霉素 1940年：分离提纯青霉素G成功 1944年：链霉素问世，用于结核病治疗 1948年：进入“广谱抗生素”时代（发现金霉素） 1952年：红霉素问世 6070年代以来：抗生素发展的“黄金年代”,常用抗菌药物分类,（一）抗生素 antibiotics 对某些微生物有杀灭、抑制作用的微生物产物,-内酰胺类抗生素：青霉素类、头孢菌素类等,大环内酯类抗生素,氨基糖苷类抗生素,四环素类抗生素、氯霉素类抗生素,糖肽类抗生素：万古霉素,常用抗菌药物分类,（二）合成抗菌药物 喹诺酮类抗菌药 磺胺类抗菌药 甲氧苄啶 硝基呋喃类 硝基咪唑类,二、抗菌药物基本抗菌机制,干扰病原体生化代谢，影响
3、其结构和功能,（一）常用术语,抗菌谱：抗菌药物的抗菌范围 Antibacterial spectrum 窄谱：仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用 广谱：对多类细菌有效，甚至包括非细菌病原微生物,常用术语,抗菌活性：药物杀灭或抑制致病菌的能力 最低抑菌浓度 minimal inhibitory concentration，MIC 体外培养细菌24h后能抑制病原菌生长的最低药物浓度 最低杀菌浓度 minimal bactericidal concentration，MBC 能使培养基内细菌数减少99.9的最低药物浓度,常用术语,抗生素后效应 postantibiotic effect，PAE 抗生素
4、在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应,抗菌药浓度,接触期维持时间,延长PAE,增强抗菌效果,（二）抗菌药物基本抗菌机制,抑制细菌细胞壁的合成 改变胞质膜的通透性 抑制细菌蛋白质的合成 影响细菌核酸代谢 影响细菌叶酸代谢,1.抑制细菌细胞壁的合成,胞浆内,胞浆膜,细胞膜外,N-乙酰胞壁酸前体,N-乙酰胞壁酸,N-乙酰胞壁酸 五肽复合物,直链十肽 二糖复合物,肽聚糖,磷霉素,环 丝 氨 酸,万 古 霉 素,杆 菌 肽,-内酰胺类,转肽酶,X,X,X,X,X,细菌细胞壁,G+菌,G-菌,2.改变胞质膜的通透性,氨基糖苷类抗生素,离子吸附作用,结合真菌胞质膜麦角固醇,咪唑类抗真菌
5、药,抑制真菌麦角固醇合成,胞质膜通透性增加菌体内物质外漏细菌死亡,两性霉素B、制霉菌素,3.抑制细菌蛋白质的合成,合成场所：细菌核糖体 合成过程：起始、延伸、终止,抑制细菌蛋白质的合成,大环内酯类,氯霉素,四环素,林可霉素,氨基糖苷类,4.影响细菌核酸代谢,喹诺酮类抑制DNA回旋酶 利福平抑制RNA聚合酶,DNA,RNA,Protein,DNA,复制,X,转录,翻译,X,5.影响细菌叶酸代谢,L-谷氨酸,二氢蝶啶,对氨苯甲酸,二氢叶酸 合成酶,二氢叶酸,二氢叶酸 还原酶,四氢叶酸,核酸合成,磺胺类抗菌药,甲氧苄啶 （TMP）,抗菌优：每片含 SMZ 0.4g、TMP 0.08g,磺胺类抗菌机制
6、,PABA,磺胺,抗菌机制总结,胞浆膜,细胞质,细胞壁,抑制细胞壁合成,影响胞浆膜通透性,抑制蛋白质合成,影响DNA合成,影响RNA合成,影响叶酸代谢,（三）细菌耐药性,耐药性 bacterial resistance 又称抗药性 病原体（包括细菌、寄生虫、恶性肿瘤细胞等）对化疗药物不敏感的现象 分类,固有耐药性 intrinsic resistance,获得耐药性 acquired resistance,细菌获得性耐药如何产生？,1.细菌产生灭活抗菌药物的酶 水解酶：如 -内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶（钝化酶）：乙酰化酶、磷酸化酶等 将相应的
7、化学基团结合到药物分子上使药物失活 细菌对氨基糖苷类的耐药,细菌获得性耐药如何产生？,2.药物作用靶位改变 3.菌体内有效药物浓度降低 4.细菌改变代谢途径,增加靶蛋白的数量,生成新的耐药靶蛋白,改变靶蛋白结构,改变细菌外膜的通透性,增强细菌的药物流出系统,细菌直接利用环境中的叶酸,细菌为什么耐药？,细菌产生抗生物质,细菌自我保护（抗生现象）,提取并制成抗生素,发挥抗菌作用，治疗细菌感染,细菌适应性改变，以求生存,对所接触抗生素产生耐药性,开发新抗生素，细菌不断受到选择压力,细菌不断发生基因突变，发展耐药性,抗生素与细菌不断在新基础上相互作用,细菌发展为 高耐药菌与多重耐药菌,三、抗菌药物的合
8、理应用,优化抗菌治疗策略,合理应用抗菌药物,（一）合理应用抗菌药的必然性 （二）合理用药的目的和原则 （三）抗菌药物的预防性应用 （四）抗菌药物的治疗性应用,（一）合理应用抗菌药的必然性,“抗生素时代”已经结束 感染性疾病面临新局面： 新出现的感染（无药可治） 已经控制的感染“死灰复燃” 细菌耐药及多重耐药,抗菌药物滥用误区,1）抗菌药等同于消炎退热药 2）抗菌药可预防所有感染 3）新、贵品种的疗效优于老、廉品种 4）不合理的联合用药，动辄23种联用 5）轻易采用静脉给药（大多数情况口服即可）,我国的现状,中国是滥用抗菌药物最为严重的国家之一 抗菌药是国内耗量最大的药物 抗菌药占门诊处方量的2
9、4%以上，比例最大 住院患者79应用了1种或1种以上抗菌药 根据药敏试验而选择的只占14,抗菌药物滥用后果,耐药性,二重感染,过敏反应,感染未有效控制,反而加重,我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用,滥用抗菌药,（二）合理应用抗菌药物,首要目的：清除致病菌，恢复机体的功能 防止和减少不良反应的发生 减少和预防耐药 节约医疗费用,1.合理用药 rational drug use,合理用药的原则（ 5R原则） Right Drug to the Right Patient in the Right Dose by the Right Route at the Right Time,2.优化抗菌
10、治疗,优化抗菌治疗的核心思想 1）提高初始治疗的成功率 2）在合适条件下缩短疗程 3）减少耐药,初始治疗即应使用足够广谱的抗生素，以覆盖所有可能的致病菌,优化抗菌治疗的原则（2RDM）,（三）抗菌药的预防性应用（1）,在内科领域的预防性应用 风湿热复发的预防：长效青霉素 流行性脑脊髓膜炎的预防：SD、利福平 结核病的预防：异烟肼 泌尿道感染的预防：SMZ+TMP、氟喹诺酮类 新生儿眼炎：红霉素滴眼 疟疾的预防：乙胺嘧啶磺胺多辛,抗菌药的预防性应用（2）,在外科领域的预防性应用 清洁外科手术：不必常规应用抗菌药 非污染高危手术（植入人造器官等）：应预防 不清洁外科手术：须预防 头孢菌素应用较多
11、开始麻醉时或作切口前半小时静脉给药 不超过48小时,（四）抗菌药物治疗性应用,基本原则 1.强调抗菌药物的应用指征 2.尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物 3.按药物的抗菌作用特点及体内过程特点选择用药,1）抗菌谱 2）抗菌机制 3）耐药性,抗菌药物治疗性应用的基本原则,4.综合制定治疗方案：患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点 5.强调综合治疗，提高机体抵抗力 6.强调个体化给药 每一种药物与每一位患者间的“适配度”,1.抗菌药物的应用指征,主要指征：细菌性感染 次要指征：结核杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等所致感染 非应用指征：,缺乏细菌及上述病原
12、微生物感染的证据 病毒性感染者,2.根据病原菌种类及药敏结果选药,需确定： 病原菌种类 药物敏感试验 危重患者,门诊病人：视情况而定,住院病人：必须,药物敏感试验,调整给药方案,抗菌药物经验治疗,3.根据药物特点选药,“理想”药物 药效学：抗菌作用独特，对患者安全，能增强机体免疫能力 药动学：在感染部位药物浓度足够高,优化抗菌治疗的理论依据,抗菌药物药动学/药效学（PK/PD）分析,方案,时间,浓度,组织体液,感染部位,毒理作用,抗菌作用,AUC,药动学 PK,药效学 PD,PK/PD,浓度时间曲线,效应浓度曲线,PK/PD的几个参数及意义,1） TMIC 即两次给药的时间间隔中血清抗菌浓度大
13、于MIC的时间 抗菌作用取决于有效血药浓度维持时间,药物与细菌的接触时间,维持或延长药物的有效血药浓度的时间,抗菌效果,用药方案：T MIC +PAE时间,时间依赖性抗菌药:,PK/PD的几个参数及意义,2） AUC/MIC 指抗菌药血清浓度曲线下面积（AUC）与该细菌最小抑菌浓度（MIC）的比值,time,concentration,峰浓度（Cmax）,最小有效浓度,AUC,浓度依赖性抗菌药: 杀菌作用取决于峰浓度,提高Cmax与MIC的比值,每日用药一次,检测血药浓度,PK/PD,time,concentration,峰浓度（Cmax）,最小有效浓度,TMIC,AUC/MIC,Cmax/M
14、IC,PAE,常用抗菌药的PK/PD分类,根据药动学特点选择抗菌药,1）根据药物吸收的程度和速率选药 轻、中度感染：口服易吸收的抗菌药 严重的感染：静脉给药 2）根据药物的分布特点选药 脑、脑膜 青霉素G、SD、第三代头孢 骨、骨髓 克林、林可、氧氟、环丙 肝、胆汁 大环内酯、第三代头孢、氨苄、利福平,根据药动学特点选择抗菌药,3）根据药物的排泄特点选药 泌尿道感染：主要以原形从肾排泄的药物 青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等 尿药浓度比血药浓度高数十倍以上 胆道感染：胆汁浓度较高的药物 大环内酯类、林可、克林、氨苄、第三代头孢等 可达血药浓度的数倍以上,4.综合制定治疗方案,1）给药剂量 较
15、大剂量（治疗剂量范围高限）： 重症感染：败血症、感染性心内膜炎等 抗菌药物不易到达的部位：CNS感染等 较小剂量（治疗剂量范围低限）： 单纯性下尿路感染,4.综合制定治疗方案,2）给药途径 轻症感染：口服吸收完全的抗菌药物 重症感染、全身性感染 静脉给药口服给药 避免局部应用抗菌药物,过敏反应发生率高,易诱导细菌耐药性,4.综合制定治疗方案,3）给药次数 消除半衰期短者（青霉素类、头孢菌素类）：应一日多次给药 消除半衰期较长者（氟喹诺酮类、氨基糖苷类）：一日给药一次 4）疗程 一般感染：体温正常、症状消退后7296小时 重症感染：较长的疗程彻底治愈，并防止复发,4.综合制定治疗方案,还需考虑患者方面的因素 1）年龄：儿童、老年人 2）性别：女性三期（月经期、妊娠期、哺乳期） 3）遗传因素：高敏体质、低敏体质 4）病理情况：肝（肾）功能不良、低蛋白血症 5）精神心理因素,5.抗菌药物的联合应用,联合用药的指征 1)原因不明的严重感染 2)单一抗菌药不能控制的严重细菌感染 3)单一抗菌药不能有效控制的混合感染 4)须长期用药又易产生耐药性者 5)减少药物的毒性反应,联合用药注意事项,应注意药物之间的理化性质、药效学、药动学之间的配伍禁忌与相互作用 抗菌谱一致的同一类药物，一般不作联用 作用机制（靶点）相似的药物不能合用 一般二药联合即可 应有明确的针对性，防止盲目的组合,谢谢,
