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1、吗啡剂量个体化癌痛治疗,内容提要,为什么进行剂量个体化？ 剂量个体化带来的临床益处 如何进行剂量个体化 硫酸吗啡缓释片优势,2002-2006年中国/美国吗啡消耗量,数据来自INCB（国际麻醉品管制局）2007年报告,中国医用吗啡消耗量严重不足,年代 1984 1989 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 吗啡(公斤) 4 10 140 161 211 253 281 415 458 548 人均(mg) 0.003 0.08 0.11 0.13 0.16 0.19 0.22 0.31 0.34 0.41,而美国2006年人均吗啡消耗57.85mg,
2、Cai Zhiji, MEDICINE AND PHILOSOPHY, 2007, 28(12), 17-18,21.,中国医用吗啡消耗量严重不足,748.5,1120,平均美施康定使用剂量(mg/d),200,400,600,800,1000,1200,国外女性,国外男性,Bercovitch et al . Cancer 1999;86:8717.,国外女性患者平均美施康定用量达748.5mg，其中最高用药剂量达1800mg 男性患者平均用量达1120mg，其中最高用药剂量达5400mg 中国两项研究中，上海患者平均用量61.2mg，最大剂量1140mg，北京患者平均用量139.1mg，最
3、大剂量1080mg,61.2,139.13,上海,北京,国内数据,国外数据,国内美施康定使用剂量 显著低于国外使用剂量,许德凤.中国肿瘤临床 .1999;08.,刘淑俊,等. 中国肿瘤临床 .1999;08.,(N=126),(N=146),(N=184),(N=269),理想控制癌痛 部分病人需要口服大剂量吗啡,47.5%,40.4%,12.0%,8%,4%,宁养院使用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查： 本研究共观察651例患者，以Edmonton系统分类法来分类癌痛 患者，其中453例（69.58%）稳定剂量吗啡一线治疗，55例需要 大剂量吗啡治疗（超过299mg/日），其中19
4、例300-599mg/日、 36例599mg/日。,Ref: Michaela Berovitch.cancer.1999 871-877,理想控制癌痛 部分病人需要口服大剂量吗啡,宁养院使用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查： 本研究共观察473例患者，最大吗啡日使用量在1299mg/天的为432例(91.3%);最大吗啡日使用量在300599mg/天为36例(7.6%)；最大吗啡使日用量在600mg/天5例(1.1%)。,WHO三阶梯 68(2-3):209-16 2 H.I.M Kotbl, et al. British Journal of Anaesthesia 2005 9
5、4 (1): 959,Ref :,基因是影响药代、药效的主要因素,基因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性和功能表达的结构基础，是药物代谢与反应的决定因素 药物代谢酶、转运蛋白和受体的遗传多态性是导致药物反应个体和群体差异的重要原因 遗传多态性是一种孟德尔单基因性状、由单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP)引起同一人群的同一基因位点出现多种等位基因并导致多种基因型，不同的基因型决定相应表型,药理学第六版 人民卫生出版社,遗传因素：药物代谢酶,口服吗啡主要在肝脏通过尿核苷二磷酸葡糖醛酸转移酶（UGT）系统代谢。 UGT2B7是吗啡代谢的关键酶1
6、。UGT2B7基因启动子区域存在大量的单核苷酸多态性（SNP），有研究显示UGT2B7启动区域的SNP与血浆吗啡和吗啡-6-葡糖醛酸（M6G）的浓度相关2 ，并且可导致患者对吗啡的反应不同3 。 负责吗啡代谢的酶UGT2B7基因的转录受转录因子HNF-1（肝核因子）的调节。它的遗传学变异可影响UGT2B7的转录速率，从而影响吗啡疗效。,1 Coffman BL, et al. Drug Metab Dispos 1997; 25:14. 2 Duguay Y, et al. Clin Pharmacol Ther 2004;75:223233 3 HitoraT, Drug Metab Dis
7、pos. 2003 May;31(5):677-80,Ref:,遗传因素：药物转运蛋白 P糖蛋白,细胞膜上的药物转运P糖蛋白调节阿片类通过血脑屏障,向脑内的转运和自中枢神经系统的泵出1，从而影响药物的吸收和排泄2，调节阿片类药物在中枢的水平。 敲除P-糖蛋白基因后的小鼠，P-糖蛋白的活性全部消失。吗啡吸收增加，CNS中浓度升高，镇痛时间延长。 目前已经证实编码P糖蛋白的多药物耐药基因MDR-1存在大量的SNP，导致了不同个体间P糖蛋白的活性不同 2、3。 MDR-1基因的个突变体（C3435T和G2677T/A)与糖蛋白的表达与功能相关4，G2677T/A基因型的不同与吗啡的药物疗效和副作用相
8、关5 。,1 Schinkel AH. Cancer Biol 1997;3:161170. 2 Chiou WL, et al. Pharm Res 2000;17:903905. 3 Marzolini C, et al. Clin PharmacolTher 2004;75:1333. 4 Schwab M, et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003;43:285307. 5 Yamauchi A, et al. Transplantation 2002;74:571572.,Ref:,遗传因素：阿片受体变异,受体密度的变化。活体小鼠结合死后脑标本的研
9、究表明， 受体密度的个体差异可达30%50%。 已有研究显示阿片受体基因的100多个位点具有多态性，目前被广泛研究的是A118G等位基因。核苷酸的替换导致所编码的氨基酸由asparagine（天门冬酰胺）替换为aspartic acid（天门冬胺酸），这种同位基因的突变可能降低吗啡、M6G的效应1。,1 Hirota T, et al. Drug Metab Dispos 2003;31:677680. 2 P. Klepstad Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2004;48(10):1232,Ref:,剂量个体化剂量个体化理论基础总结,病人一般资料,
10、病人总数473例，男性270例（57.08），女性203例（42.92） 年龄范围在6至93岁之间，平均年龄61.78岁 包含5种疼痛类型 样本的病种分布广,病人一般资料,疼痛类型分布表,病人一般资料,病种分布表,患者的吗啡初始剂量与疼痛程度的关系,疼痛患者吗啡日均剂量与性别间关系,疼痛患者吗啡日均剂量与年龄间关系,最大吗啡日剂量分布特点,大剂量吗啡日剂量与疼痛类型关系 最大吗啡日剂量大于300 mg/天,剂量个体化带来的临床益处,剂量个体化带来的临床益处,提高疼痛缓解率 药物相关不良反应低 提高患者生活质量 提高耐受性,如何进行剂量个体化,如何进行剂量个体化,定期的疼痛评估实施剂量个体化的前
11、提 吗啡剂量个体化滴定方案 吗啡个体化剂量滴定和维持要点,科学的疼痛评估,倾听与相信患者的主诉 仔细评估疼痛：通过病史、体检、相关检查，了解癌症的诊治及发展过程，疼痛的性质、程度、疼痛对生活质量的影响，药物治疗史及伴随症状及体征 评估每次疼痛的发生、治疗效果及转归 动 态 疼 痛 评 估,疼痛评估问题提纲,最近是否有疼痛苦恼？ 疼痛是否与躯体活动有关？骨痛、炎症、腹膜炎、胸膜炎 疼痛是否为周期性？胃肠道、泌尿系统疾病 进食后疼痛是否加重？消化系统疾病 排尿、排便时是否加重？便秘、痔疮、感染 疼痛时是否有皮肤颜色、温度变化和肿胀？褥疮、感染、静脉栓塞 疼痛是否伴有感觉异常？神经病理性疼痛,疼痛原
12、因,肿瘤直接引起的疼痛 骨骼病变 神经压迫、受侵 软组织受侵 内脏病变 淋巴管水肿 颅内高压 与肿瘤无关 腰痛 关节炎心绞痛 外伤,肿瘤诊断或治疗引起的疼痛 手术：术后疤痕、粘连 放疗：组织纤维化 化疗：神经病变,与肿瘤相关性疼痛 便秘 褥疮 膀胱痉挛 关节强直 疱疹后神经痛,疼痛性质评估,“一直疼”内脏痛 “动的时候疼”骨痛 “灼烧，刺痛”神经病变痛 “出现和消失”绞痛 “呼吸的时候严重”胸膜痛,疼痛强度评估,病人自述疼痛强度为最佳之评估方法 饮食如何？ 睡眠如何？ 活动如何？ 疼痛数字评分（0-10） 不痛：0；轻度：13； 中度：46； 重度：79；剧烈：10,如何进行剂量个体化,定期的
13、疼痛评估实施剂量个体化的前提 吗啡个体化滴定方案 吗啡个体化剂量滴定和维持要点,吗啡个体化滴定方案,控释吗啡滴定方案 即释吗啡滴定方案,即释吗啡滴定方法： 优点：能较快控制住疼痛 缺点：不良反应稍多 控释吗啡滴定方法： 优点：不良反应稍少 缺点：疼痛控制较慢 现有研究证明，用控释吗啡直接剂量滴定，如果能积极处理爆发痛，达到控制疼痛的时间与用即释吗啡剂量滴定的时间相当,吗啡剂量调整的方法评估,Titrate,Elevate,Manage,Increase,如有必要，每24小时剂量调整1次,如有必要，每次剂量增加25-50%；不需增加给药次数,当爆发痛发生时，如用即释吗啡来处理，其剂量是12小时
14、美施康定的1/4-1/3,每日使用即释药物控制间断性疼痛超过2次时, 需要增加每次剂量,美施康定剂量调整原则,美施康定剂量滴定的TIME原则,如何进行剂量个体化,定期的疼痛评估实施剂量个体化的前提 吗啡个体化滴定方案 吗啡个体化剂量滴定和维持要点,吗啡个体化剂量滴定和维持要点,应按时、按需增加剂量，剂量的增加与疼痛强度相关。,Ref:麻醉药品临床使用与规范化管理培训(卫生部培训教材),难治性疼痛常用辅助治疗药物种类,非阿片类比阿片类药物更安全么？,对于需要长期接受镇痛药物治疗的患者，阿片类药物更安全有效 NSAIDs药物长期应用会引起胃肠道和肾脏毒性，明显抑制血小板功能；大剂量对乙酰氨基酚可引
15、起肝脏毒性 NSAIDs药物长期应用可伴有威胁生命的器官并发症 正确用药，长期使用阿片药物无毒副作用,NSAIDs药物特点及其不良反应,1.该类药物有封顶效应； 2.长期或者大剂量使用可能引起消化道出血、溃疡，抑制血小板凝集、肝肾毒性、心肌缺血； 3.综合现有的研究数据，所有非甾体抗炎镇痛药均有潜在的心血管风险。FDA统计NSAIDs 发生消化道溃疡、出血及穿孔危险，长期用药3个月：1%2%； 4. NSAIDs药物长期应用伴有数以千计的死亡，危险性常被低估,阿片类镇痛药的特点,疗效确切，镇痛作用最强，无封顶效应 成瘾性小，不良反应除便秘外，大多短暂且可耐受 （芬太尼贴剂通气不足时有发生） 给
16、药途径多样,阿片类药物是止痛治疗的核心,基本原则 疗效/副作用的最佳平衡原则； 给药途径的选择原则；（Generally，oral route is most common；however，other routes can be considered as.） 增量及减量原则； 停止使用复合剂型的原则（FDA guideline）； 阿片转换的原则。,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, adult cancer pain,V.1.2010,美施康定是 WHO推荐的重度癌痛金标准用药,数据表明： 全球盐酸哌替啶消耗量已处于停滞状态,WHO提倡癌痛患者应用吗啡制剂，减少盐酸哌替啶的用量,美施康定符合WHO三阶梯止痛原则,NCCN 已经摒弃盐酸哌替啶作为癌性疼痛的治疗用药,孙燕，顾慰
