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1、,第 八 章 核 苷 酸 代 谢,Metabolism of Nucleotides,The Department of Biochemistry and Molecular Biology, CMU,核苷酸,核酸的基本结构单位； 不属于营养必需物质； 细胞中主要以5-核苷酸形式存在； 具有多种生物学功能。,核酸的消化与吸收,概 述,核酸的分解代谢产物核苷酸、核苷、碱基、戊糖和磷酸既可以参加合成代谢，也可以进一步分解。 细胞中的DNA代谢相对稳定，而RNA代谢活跃。,参与代谢和生理调节：如cAMP是第二信使，也作为效应剂参与调节。AMP、ADP、ATP均可作为效应剂。 构成辅酶：腺苷酸可参与组
2、成NAD、FAD、辅酶A等。 活化中间代谢物：如UDPG、CDP胆碱等、SAM、PAPS等。,AMP,尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+),核苷酸代谢概况,合成代谢 从头合成途径(de novo synthesis pathway) 补救合成途径(salvage synthesis pathway) 分解代谢,从头合成途径,概念： 利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位和CO2 等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核苷酸的途径。 这是主要合成途径。 主要在肝脏进行。,补救合成途径,概念： 利用游离的碱基或核苷，经过简单的反应过程，合成核苷酸的途径。 这是次要合成途径。 脑、骨髓等只能进行此途径。,
3、第一节 嘌呤核苷酸的代谢,Metabolism of Purine Nucleotides,嘌呤核苷酸的结构,GMP,AMP,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,从头合成途径 (de novo synthesis pathway) 补救合成途径 (salvage synthesis pathway),（一）嘌呤核苷酸的从头合成,概念 嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。 合成部位 肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。,CO2,天冬氨酸,甲酰基 （一碳单位）,甘氨
4、酸,甲酰基 （一碳单位）,谷氨酰胺 （酰胺基）,嘌呤碱合成的元素来源,过程,1. IMP的合成 2. AMP和GMP的生成,R-5-P （5-磷酸核糖）,PP-1-R-5-P （磷酸核糖焦磷酸）,在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下,IMP,H2N-1-R-5-P （5-磷酸核糖胺）,1. IMP的合成过程, 磷酸核糖酰胺转移酶 GAR合成酶 转甲酰基酶 FGAM合成酶 AIR合成酶,目 录,IMP生成总反应过程,目 录,IMP的合成要点：,在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环； PRPP是重要的中间代谢物，它不仅参与嘌呤核苷酸的从头合成，而且参与嘧啶核苷酸的从头合成及两类核
5、苷酸的补救合成。是5-磷酸核糖的活性供体； PRPP合成酶和酰胺转移酶为关键酶。,2、AMP和GMP的生成,腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶,目 录,嘌呤核苷酸从头合成特点,嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。 AMP或GMP的合成又需1个GTP或1个ATP。,PRPP,PRA,GTP,目 录,从头合成的调节 调节方式：反馈调节和交叉调节,目 录,从头合成调节的意义：,既满足需要，又不至于浪费； 维持ATP与GTP的平衡。,（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径,概念 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合
6、成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。,参与补救合成的酶,腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 腺苷激酶(adenosine kinase),腺嘌呤 + PRPP,AMP + PPi,APRT,鸟嘌呤 + PRPP,HGPRT,GMP + PPi,合成过程,补救合成的生理意义,补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救
7、合成。 HGPRT基因缺失导致自毁容貌综合症。,HGPRT缺陷引起Lesch Nyhan 综合症,次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）基因缺陷引起嘌呤核苷酸补救合成途径障碍，脑合成嘌呤核苷酸能力低下，造成中枢神经系统发育不良。 此综合症以高尿酸血症（hyperuricemia）及神经系统症状为特征，又称自毁容貌症。,（三）嘌呤核苷酸的相互转变,（四） 脱氧核糖核苷酸的生成,二磷酸脱氧核苷,NDP,dNDP,二磷酸核糖核苷,NADP+,NADPH + H+,核糖核苷酸还原酶，Mg2+,还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2,氧化型硫氧化还原蛋白,硫氧化还原蛋白还原酶 （FAD）,脱氧核苷酸的生
8、成,核糖核苷酸还原酶是一种变构酶，包括R1、R2两个亚基。只有R1与R2结合时才具有活性。在DNA合成旺盛、分裂速度较快的细胞中，核糖核苷酸还原酶体系活性较强。 为了使合成DNA的4种脱氧核苷酸得到适当的比例，还可通过各种三磷酸核苷对还原酶的变构作用，来调节不同脱氧核苷酸的生成。,（五） 嘌呤核苷酸的抗代谢物,嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。,次黄嘌呤 (H),6-巯基嘌呤 (6-MP),6-巯基嘌呤的结构,6-MP可在体内经磷酸核糖化生成6MP核苷酸，并以这种形式抑制IMP转变为AMP及GMP的反应； 直接通过竞争性抑制，影响次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT
9、)，使PRPP分子中的磷酸核糖不能向鸟嘌呤及次黄嘌呤转移，阻止了补救合成途径。,氨基酸类似物,主要有氮杂丝氨酸等； 化学结构与Gln相似； 可干扰Gln在嘌呤核苷酸合成中的作用，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。,氨蝶呤,Aminopterin, AP,Methotrexate, MTX,氨甲蝶呤,叶酸类似物,主要有氨蝶呤和氨甲蝶呤（MTX）等。 能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原成FH2和FH4。由此嘌呤合成原料一碳单位得不到供应，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。,目 录,IMP,AMP,GMP,ADP,GDP,ATP,GTP,dADP,dATP,dGDP,dGTP,嘌呤核苷酸合成小结,二、嘌呤核
10、苷酸的分解代谢,核苷酸,核苷,核苷酸酶,Pi,核苷磷酸化酶,碱基,1-磷酸核糖,嘌呤碱的最终 代谢产物,AMP,GMP,I （次黄嘌呤）,G,X （黄嘌呤）,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝脏、小肠及肾脏中进行。 黄嘌呤氧化酶是需氧脱氢酶。是尿酸生成的一个主要酶。,血中的尿酸及尿酸盐统称尿酸。正常成人血浆尿酸含量约为0.120.36mmol/L。肾是尿酸及其盐的排泄器官。当血中尿酸含量超过0.64 mmol/L时，尿酸盐晶体即可沉积于关节、软组织及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾病。尿酸沉积引起疼痛称为痛风症（gout）。,痛风症 血中尿酸含量过高 ，尿酸盐晶体
11、沉积,痛风症可能是一种多基因病 该病发病有家族遗传倾向，可能涉及HGPRT、PRPP激酶、谷氨酰胺PRPP酰胺基转移酶(GPAT)、葡糖-6-磷酸酶(G6PC)、黄嘌呤脱氢酶(XDH)。,发病机制,HGPRT有部分缺陷时，嘌呤核苷酸的补救合成障碍，产生的IMP、GMP、GDP减少，对嘌呤核苷酸从头合成途径中的PPRTK、GPAT抑制减弱，导致嘌呤核苷酸从头合成增多。 葡糖-6-磷酸酶缺陷时，G-6-P转化成葡萄糖过程受阻，G-6-P转向磷酸戊糖途径生成过多的5-磷酸核糖，它是生成PRPP的原料。 大部分病人的高尿酸血症是肾尿酸排泄减少所至，只有10%的患者是尿酸生成过多。,痛风症的诱因,高嘌呤
12、食物，如动物内脏、沙丁鱼、凤尾鱼、鲭鱼、小虾、扁豆、黄豆、浓肉汤，及菌藻类等； 酒； 高蛋白、高脂饮食。,痛风症的治疗别嘌呤醇,第二节 嘧啶核苷酸的代谢,Metabolism of Pyrimidine Nucleotides,嘧啶核苷酸的结构,一、嘧啶核苷酸的合成代谢,从头合成途径 补救合成途径,（一）嘧啶核苷酸的从头合成,主要是肝细胞胞液,嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、二氧化碳及一碳单位等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。,概念,合成部位,特点： 先合成嘧啶环，再与磷酸核糖连接。,Gln,CO2,嘧啶合成的元素来源,1. 尿嘧啶核苷酸的合成,合成过程
13、,氨基甲酰磷酸合成酶,UDP,UTP,2. 胞嘧啶核苷酸的合成,dUMP,脱氧胸苷一磷酸 dTMP,3. dTMP或TMP的生成,从头合成的调节,-,-,ATP + CO2+ 谷氨酰胺,氨基甲酰磷酸,UMP,氨基甲酸天冬氨酸,UTP,CTP,天冬氨酸,嘌呤核苷酸,ATP + 5-磷酸核糖,嘧啶核苷酸,PRPP,（二） 嘧啶核苷酸的补救合成,CDP,嘧啶核苷酸合成小结,（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物,概念: 一些嘧啶、氨基酸或叶酸类似物,主要以竞争性抑制或以假乱真等方式干扰或阻断嘧啶核苷酸代谢,从而进一步阻止核酸及蛋白质的生成.,胸腺嘧啶(T),5-氟尿嘧啶(5-FU),嘧啶类似物,核苷类似物,氮杂
14、丝氨酸,阿糖胞苷,氨甲碟呤,氮杂丝氨酸,主要的抗嘧啶核苷酸代谢物,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,胞嘧啶,NH3,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,H2O,CO2 + NH3,-丙氨酸,胸腺嘧啶,-脲基异丁酸,-氨基异丁酸,H2O,丙二酸单酰CoA,乙酰CoA,TAC,肝,尿素,甲基丙二酸单酰CoA,琥珀酰CoA,TAC,糖异生,复习思考题,1. 概念：从头合成途径、补救合成途径、核苷酸的抗代谢物 2. 试完成下列反应： （1）IMP AMPS AMP （2）IMP XMP GMP （3）UTP CTP （4）dUMP dTMP,3. AMP C6、GMP C2及CTP C4的氨基和dTMP C5的甲基供体各是什么？ 4. 试从合成原料及合成程序方面比较嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸从头合成的异同点。 5. 试述PRPP在核苷酸代谢中的重要性。,6. 氨甲酰磷酸合成酶（CPS）和有何区别？ 7. 脱氧胸腺嘧啶核苷酸、脱氧核糖核苷酸和胞嘧啶核苷酸各在几磷酸水平上合成的？ 8. 嘌呤碱、尿嘧啶、胞嘧啶及胸腺嘧啶的代谢终产物各是什么？,
