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1、锦上添花：长江后浪推前浪 3、2代EGFR TKI优于1代：如何排兵布阵？ 雪中送炭：逆境生存 血管生成微环境 免疫微环境 EGFR突变伴随其他驱动基因或抑癌基因： 联合治疗精准吗？,2018 ASCO靶向治疗新进展 EGFR故事新传,杨衿记 肿瘤中心 P0.0001)，中位PFS改善5.5个月 (分别为14.7 vs. 9.2个月) OS：死亡风险降低24% (HR 0.76; P=0.0438)，中位OS改善7.3个月 (分别为34.1 vs. 26.8个月) 达克替尼后接受第三代EGFR TKI治疗的患者的中位OS为36.7个月 达克替尼的安全性方面显著高于吉非替尼，有66.5%的患者因
2、为毒性需要调整剂量,Mok TS, et al. 2018 ASCO Abstract 9004.,两者的耐药谱相似吗？ 两者耐药后T790M inhibitor治疗的比例太少 需要头对头RCT：2代 followed by 3代 VS. 3代 followed by chemo or others,9077,中国NSCLC患者中奥希替尼耐药机制的发现： 来自AURA 17研究的分析,Hu M, et al. 2018 ASCO Abstract 9077.,研究方法与结果,AURA17研究第二次数据截止日*时，选取76例中国患者的血浆样本分析得到奥希替尼耐药特征 从基线到研究者判断为疾病进展
3、期间连续收集系列血浆游离细胞DNA(cfDNA) 采用以捕获为基础的75基因NGS Panel，通过比较配对基线和PD时血浆cfDNA以发现耐药机制 采用ddPCR来动态检测治疗期间EGFR突变的变化 分析了cfDNA生物标志物与ORR和PFS的相关性 研究结果： 76例患者中，PD时61例的血浆cfDNA有可检出EGFR敏感突变(L858R或外显子19del) 8例为获得性EGFR C797S(全部为顺式T790M) 没有出现L858R或外显子19del富集(5:3) PD前，中位从血浆检出C797S的时间为2.8(1.4-8.4)个月 13例患者携带EGFR扩增、L718Q、I744T、C
4、775Y、G796S/D和T854突变 35例患者携带旁路异常：ERBB2/3、FGFR3、HRAS、JAK1/2、MET、MTOR、NTRK1、PIK3CA等,Hu M, et al. 2018 ASCO Abstract 9077.,第3周时的EGFR突变状态,第6周时的EGFR突变状态,第3/6周时的EGFR敏感突变清除与良好PFS间的相关性,PD时T790M的存在与更长PFS的相关性,PD时NGS检出的T790M,PD时ddPCR检出的T790M,Hu M, et al. 2018 ASCO Abstract 9077.,研究结论,我们的研究发现了奥希替尼治疗中国NSCLC患者具有不同
5、的耐药机制 现有亚组的PFS比AURA 17总体人群更短(6.2 vs. 9.7个月) 对末例患者首次给药(LSFD)后24个月进展的患者的血浆样本分析仍在进行中，将提供更为完整的结果,Hu M, et al. 2018 ASCO Abstract 9077.,e21146,埃克替尼治疗不常见EGFR突变患者的疗效,Rodriguez OGA, et al. 2018 ASCO Abstract 9013.,埃克替尼研究设计和结论,研究方法： 回顾性分析100例接受埃克替尼治疗的连续晚期NSCLC患者的临床病理学和疗效数据 以单纯19外显子缺失和21外显子 L858R患者的数据为对照 结论：
6、常见/不常见突变患者=85/15 15例不常见突变：18外显子或20外显子单个突变/19del或L858R复合突变 埃克替尼治疗常见突变：PFS长于不常见突变，但无显著性差异 中位PFS: 18.07 vs. 12.9个月；P=0.056 埃克替尼治疗无脑转移患者的中位PFS显著长于有脑转移患者 中位PFS: 18.07 vs. 13.17个月；P=0.038,锦上添花：长江后浪推前浪 3、2代EGFR TKI优于1代：如何排兵布阵？ 雪中送炭：逆境生存 血管生成微环境 免疫微环境 EGFR突变伴随其他驱动基因或抑癌基因： 联合治疗精准吗？,NEJ009：研究设计,自2011.10-2014.
7、9，该研究共从日本47个机构入组345例患者；2017.10，该研究观察到一系列分析主要终点的计划前事件 *研究中的PFS2指对照组中PD2和实验组中PD1的比较。Nakamura A, et al. 2018 ASCO Abstract 9005.,无进展生存率 & 肿瘤缓解情况,PFS1,PFS2,Nakamura A, et al. 2018 ASCO Abstract 9005.,PD1和PD2时患者的临床状态,Nakamura A, et al. 2018 ASCO Abstract 9005.,研究结论,与吉非替尼单药相比，吉非替尼联合卡铂和培美曲塞 获得更好的PFS (HR=0.
8、492) 获得更好的OS (HR=0.695)，尽管在PFS2分析中没有看到差异 PD1时两组间的临床状态相似，尽管绝大多数吉非替尼单药组患者自PD1后接受卡铂方案治疗，但自PD1起两组间的生存率无差别 EGFR突变型患者延长PD1是关键，PFS一个良好的OS替代标志物 虽然两组患者很少因毒性停药，但联合治疗组的血液学毒性更常见 吉非替尼联合卡铂和培美曲塞或可成为一线治疗晚期EGFR突变型NSCLC的有效治疗选择,Nakamura A, et al. 2018 ASCO Abstract 9005.,NEJ026：研究设计,分层因素：性别、吸烟状态、临床分期、EGFR突变类型 主要终点：PFS
9、(独立评估) 次要终点：OS、肿瘤缓解状况(RR/DCR/DOR)、安全性、QOL(EORTC QLQ-C30或QLQ-LC13) 探索性终点：生物标志物分析(包括组织与血浆样本PNA-LNA PCR Clamp法；合并OS分析(NEJ026+JO25567研究),统计学设定：目标PFS HR=0.63；期望得到单药组和联合组的中位PFS分别为10和16个月，双侧显著性水平0.05，效力80% 需要事件：147个，计划样本量：214例，基于18个月的入组时间和18个月的观察时间 发生67%的最终事件时计划进行疗效的中期分析 Furuya N, et al. 2018 ASCO Abstract
10、 9006.,主要终点 PFS (独立评估),Furuya N, et al. 2018 ASCO Abstract 9006.,中期分析: 117个事件,*log-rank检验, 双侧 名义显著性水平 0.02398,PFS (研究者评估),中期分析: 128例事件,中位随访：12.5个月；*log-rank双侧P值 Furuya N, et al. 2018 ASCO Abstract 9006.,研究结论,NEJ026是首个评估贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗初治EGFR突变NSCLC患者的III期研究 预设中期分析时，NEJ026达到主要终点 厄洛替尼联合贝伐珠单抗证明显著延长PFS且耐受性
11、良好 该方案是EGFR突变型NSCLC患者的全新标准治疗,Furuya N, et al. 2018 ASCO Abstract 9006.,IMpower150：Atezolizumab+/-贝伐珠单抗 治疗晚期非鳞NSCLC的III期研究,主要终点： 研究者评估的PFS 次要终点： 研究者评估的ORR、 OS、 独立评审的PFS、 1年/2年OS、 安全性等,研究时间：2015年3月2022年11月 预计2017年报道主要终点PFS,NCT02366143,IMpower150研究人群和研究终点,ITT 所有随机 患者,Teff-高表达 WTa （效应T细胞基因标签高表达）,Teff-低表
12、达 WTa （效应T细胞基因标签低表达）,共同主要研究终点 ITT-WT人群研究者评估的PFS Teff高表达WT人群研究者评估的PFS ITT-WT人群的OS,1,EGFR/ALK + （13%患者）,ITT-WTa （占87%患者）,关键次要研究终点 ITT人群研究者评估的PFS和OS PD-L1 IHC亚组研究者评估的PFS 独立评估机构（IRF）评估的PFS 按RECIST v1.1标准评估的ORR和DOR ITT人群的安全性,2,a WT指不具有EGFR或ALK基因改变的患者,效应T细胞 (Teff) 基因标签定义为 PD-L1，CXCL9 和IFN表达，它可以代表PD-L1 IHC
13、表达和预先免疫状态 (Kowanetz M, et al. WCLC, 2017).,研究者评估ITT-WT的PFS（B组 vs C组）,33,数据截止日期：2017年9月15日,6.8月 (95% CI: 6.0, 7.1),8.3月 (95% CI: 7.7, 9.8),HR, 0.617 (95% CI: 0.517, 0.737) P 0.0001 至少随访: 9.5月 中位随访: 15月,数据截止日期：2017年9月15日,研究者评估Teff高表达-WTPFS（B组 vs C组）,6.8月 (95% CI: 5.9, 7.4),11.3月 (95% CI: 9.1, 13.0),HR
14、, 0.505 (95% CI: 0.377, 0.675) P 0.0001 至少随访: 9.5月,是第一个免疫+化疗+Bev在晚期NSCLC一线治疗中，取得阳性结果的III期研究 是第一个PD-L1未经选择NSCLC人群中，显示出一线免疫治疗具有统计学意义和临床意义的PFS获益的III期研究。 研究达到共同主要研究终点（PFS）：显著延长晚期非鳞NSCLC野生型患者的无进展生存期。 Atezo+PCBev vs. PC +Bev 所有人群(EGFR/ALK突变、PD-L1阴性、Teff低表达)均显示出PFS显著获益。 Atezolizumab联合PC贝伐珠单抗耐受性好,IMpower 15
15、0 结论,TKI二甲双胍的II期研究：研究结果,二甲双胍+TKI较TKI显著延长PFS，显著提高ORR 多变量分析显示：治疗组与PFS和OS独立相关,研究结论： 二甲双胍联合标准EGFR-TKI显著改善EGFR突变型NSCLC的PFS、ORR和OS 二甲双胍联合EGFR-TKI治疗EGFR突变型NSCLC安全有效,Rodriguez OGA, et al. 2018 ASCO Abstract 9013.,锦上添花：长江后浪推前浪 3、2代EGFR TKI优于1代：如何排兵布阵？ 雪中送炭：逆境生存 血管生成微环境 免疫微环境 EGFR突变伴随其他驱动基因或抑癌基因： 联合治疗精准吗？,总结,“2+3代”模式：需要3期RCT! 3代耐药后机制: 需要更多的研究！ 1代EGFR TKI：指南仍在推荐！,EGFR TKI+化疗！ EGFR TKI+抗血管生成！ 免疫+化疗+抗血管生成！,谢谢,Thanks!,
