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1、一、 研究目的和主要研究内容Ghrelin在99年被证实为生长激素促分泌激素受体（GHSR）的天然配体，随后的研究进一步证实ghrelin对心血管系统有重要的保护作用。本课题通过检测不同心衰程度患者血清中ghrelin的水平，与对照组比较是否存在差异，其水平的高低是否与心衰程度存在联系，以及随访心衰患者2年，观察其与心衰患者的预后及其他心血管事件的关系。二、研究背景和依据（国内外研究现状、发展趋势、必要性、新颖性、创新点、研究意义）二、研究背景和依据（国内外研究现状、发展趋势、必要性、新颖性、创新点、研究意义）心力衰竭是各种心脏疾患引起的心脏结构，功能异常，损害心室充盈和/或射血功能，导致心排
2、出量降低，静脉压增高，并伴有衰竭心脏进行性恶化和心肌细胞过早死亡的分子异常的临床综合症。其病情复杂，预后不良。严重者一年内病死率高达50%以上。据欧洲心脏病学会(ESC)统计：欧洲47个国家的10亿人口中，心衰患者约占总人口的5%，50岁年龄段心衰的患病率为1%，80岁年龄段已升至10%，在8594岁年龄段则为4.0%，25%的男患者和38%的女患者存活5年，住院治疗心衰患者的年均死亡率高达30%50%。在美国，约有500万心力衰竭患者，每年近50万人首次诊断为心力衰竭，约有30万患者因心力衰竭而死亡1。而据阜外心血管病医院抽样调查显示，我国的心衰患病率为0.92。中国部分地区1980、199
3、0、2000年慢性心力衰竭住院病例回顾性调查先后对国内42家医院1980、 1990、2000年3个全年段住院病历进行回顾性分析和比较，共10714例心衰患者入选，占住院心血管病患者的16.317.9，其中男性占56.7(男性多于女性，P 60岁以上患者超过60，心衰病种主要是冠心病、风湿性心瓣膜病、高血压病；19802000年冠心病从36.8增至45.6，高血压从8.0升至12.9，风心病由34.4减至18.6(均为P0.001)3。我国心衰的死亡率高达40%，5年存活率与恶性肿瘤相仿4。据以上研究显示，心衰正在成为我国心血管病领域的重要公共卫生问题，且随着冠心病及高血压越来越多，心衰患者也
4、在不断增加。寻求一种简单可行的方法，来判断心衰预后，并指导治疗是心衰的研究方向之一。现对Ghrelin的研究现状简述如下1Ghrelin的一般结构Ghrelin在99年被证实为生长激素促分泌激素受体（growth hormone secretagogue-receptor，GHSR）的天然配体5，是由28个氨基酸组成的小分子多肽，分子量为3300Da，其N端第3位的丝氨基酸上有一个N辛酰基，对于维持ghrelin的活性是必需的，其C末端的脯氨酸精氨酸（PR）结构为其识别部位。Ghrelin前体N端的前23个氨基酸残基具有分泌信号肽特征，从第24位的甘氨酸到第52位的28个氨基酸为Ghrelin
5、序列，人的Ghrelin氨基酸排列顺序是GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR，第3位丝氨酸残基N端辛酰基化，对其生物活性具有重要作用，其中前4个氨基酸片断(GSSF)是Ghrelin 的最小活性中心6，7。2Ghrelin的受体( GHSR)及分布目前认为GSHR主要有GSHR1a 及1b 两种亚型8。GHSR1a含366个氨基酸，有7个跨膜域，高结合力低密度，可结合酰化的ghrelin及合成的肽类非肽类GHSs;而GHSR1b仅含289个氨基酸， 5个跨膜域呈高结合力，可结合酰化和未酰化的ghrelin。可能存在第三种即CD36 样受体， 低结合力、高密度， 只与肽类GH
6、Ss结合。GHS的促分泌效应主要是通过与1a型GHSR 结合而发挥的。Ia型的mRNA主要分布于下丘脑弓状核、腹内侧核、漏斗核、海马区及腺垂体等部位，这些均构成其调节中枢内分泌作用的结构基础，GHSR除在脑内的中枢组织分布，还在肠、心脏、胰腺、脂肪组织及肾中广泛表达且存在不同亚型。最引人注目的是在心脏和血管包括冠状动脉血管中有GHRP选择性受体。人类和大鼠的心肌细胞自身可合成和分泌Ghrelin，在其心脏和血管中均有GHSR存在9，提示Ghrelin在心肌可能具有旁分泌/自分泌功能，从而发挥相应的心血管效应。3对心血管的作用31 对血压及心率的影响Makin分别检测了非妊娠、正常妊娠、合并妊娠
7、高血压综合征和产后妇女的血浆Ghrelin水平。结果显示正常妊娠妇女血浆Ghrelin浓度和血压呈负相关。合并妊娠高血压综合征妇女Ghrelin水平高于正常妊娠妇女。与血压呈负相关，提示在正常和异常妊娠中Ghrelin对血压可能有一定作用。Ghrelin是一种不依赖于内皮功能的血管扩张剂，可以对抗内皮素1的血管收缩作用。正常志愿者给予Ghrelin后，可以降低平均动脉压及系统性血管紧张10。为证明ghrelin 在人体是否有直接的舒血管效应，Okumura等11对8 位健康志愿者动脉给予Ghrelin后对其前臂血流(FBF，forearm blood flow)进行测定，表明其呈剂量依赖性增加
8、FBF，该效应在Makino Y12的实验中也被证实，同时证明其舒血管效应的发挥可不依赖GH/IGF-1/NO途径。 Shimizu等13通过皮下注射Ghrelin可改善GH缺陷大鼠的血管内皮功能失调并增加eNOS的表达。因为缺乏GH，则乙酰胆碱诱导的血管舒张作用被损害，同样也证明其舒血管效应为非GH/IGF/NO途径所介导。以上研究表明：Ghrelin具有直接的扩血管作用。Ghrelin可刺激GH分泌，提高GH/胰岛素样生长因子1(IGF1)轴的活性，已有研究10证实IGF1通过刺激一氧化氮的合成而具有血管舒张的作用，因此， Ghrelin具有直接和间接的扩血管作用。Nagaya N等对12
9、名心衰病人静脉给予ghrelin (0.1g/kg/min)后，显著降低了平均动脉压(MAP)，且心率无明显变化，并显著增加了心指数(CI)和每搏量，且平均肺功脉压及肺毛细血管楔压(PCWP)变化不明显14。动物实验也显示Ghrelin能够引起CHF大鼠平均动脉压的明显降低15。32 Ghrelin 对心衰的影响 曾报道在原发性扩张性心肌病中联合GH治疗证明是有效的，后来经随机、双盲、空白-对照实验也证明GH具有治疗慢性心衰的作用，据此，ghrelin也有治疗原发性扩张性心肌病的潜在作用。Chang的研究显示外源性补充ghrelin能明显减轻了败血症休克大鼠的心脏功能障碍和心肌损伤16。研究报
10、道，给慢性心衰大鼠皮下注射Ghrelin可明显改善左心室功能，表现为心输出量增加， 左心室压力最大变化量增加， 抑制了心室的肌源性扩张，延缓心源性恶液质的发展17，18，并且接受Ghrelin治疗的CHF大鼠可保持适当的体重增加和肌肉/骨骼的比率19。健康志愿者静脉注射Ghrelin 后，观察到平均动脉压显著降低而心率无明显变化，而且心脏指数和每搏输出量指数增加， 而产生有益的血液动力学效应， 减轻心脏后负担， 对心脏有保护作用。结合这些资料，推测ghrelin可能作用于其外周受体，通过非依赖于生长激素释放的效应而发挥直接心血管保护作用。Ghrelin具有刺激GH分泌，还能直接舒张血管且逆转血
11、管内皮素(ET)所致的血管收缩作用，鉴于此提出ghrelin可能是治疗慢性心力衰竭的又一新方法。Ghrelin抗心衰作用主要从改善左室功能失调及心衰恶病质来实现，其作用机制包括GH/IGF-1依赖及非依赖途径，各机制并非互相独立20。Ghrelin除了直接舒张血管，该效应也可能通过GH/IGF-1途径实现(因为GH可以促IGF1生成，后者又可促进NO的合成)，其增加心输出量可能与增强心肌收缩力、降低心脏后负荷有关；也可能通过抑制心肌细胞凋亡改善病变的心肌结构和心功能21，22，23，24；调节能量代谢来改善心衰恶病质25。33 Ghrelin与冠心病Katugampola等报道了冠状动脉粥样硬
12、化模型的小鼠ghrelin受体密度较对照组高30%-40%，认为ghrelin对血管性疾病有潜在的治疗作用26。分别向小鼠心脏、冠状细小动脉以及新生心肌细胞灌注ghreiln，表现冠脉灌注压上升和冠状动脉收缩。此效应可被L型钙离子通道阻断剂和蛋白激酶C (PKC)阻断，表明ghrelin收缩冠状动脉的作用依赖于钙离子和PKC，也提示ghrelin有自身的心脏保护系统27。 Ghrelin具有改善内皮功能、增加内皮NOS的作用；是内皮素的内源拮抗，可显著抑制内皮素诱导的血管内皮损伤及血管收缩效应28。内皮素过度表达是促进血管钙化的重要因素之一，应用ghrelin可抑制维生素D3和尼古丁诱导大鼠血
13、管钙化，同时呈浓度依赖性降低血管平滑肌细胞钙化，表现明显下调血浆内皮素浓度及血管组织的内皮素表达。目前，动脉粥样硬化被认为是一种慢性炎症反应，与白细胞介素- 6( IL-6) ，C 反应蛋白(CRP) ，肿瘤坏死因子-(TNF-) 等炎症因子密切相关。Li WG等在体外培养的人脐静脉内皮细胞中加入ghrelin 1h 后再加入TNF-后24h ，发现ghrelin 能抑制TNF-介导的IL-8 和单核细胞趋化蛋白1 (MCP1) 分泌29，并呈剂量依赖性。另有研究发T淋巴细胞和单核细胞均可表达ghrelin 和GHSR，并且ghrelin 通过与其受体的结合抑制了炎性细胞因子IL-6、TNF-
14、等的表达30。心肌梗死后大鼠给予Ghrelin，可抑制心脏交感神经活性和阻止早期左室重构31。并有报道指出单倍型的Ghrelin的配体和受体基因的上位互动作用影响心肌梗塞和冠状动脉疾病易感性32。4分泌调节Ghrelin进入血液后在全身血液中循环，正常人血浆中Ghrelin的浓度为100120 pmol/L，空腹时Ghrelin水平与insulin 负相关33，34，与BMI 呈负相关 35 。机体的能量状态对Ghrelin 的表达也有一定影响，人在正餐前、禁食状态及神经性厌食症病人的血浆Ghrelin 浓度都高于正常水平，而正餐后、给予葡萄糖及单纯性肥胖病人的血浆Ghrelin 浓度均低于正
15、常水平36 ，37 。生长抑素可抑制Ghrelin 释放38 ，静脉注入210gkg-1h -1的生长抑制素120 min 后可抑制循环Ghrelin 水平至基础值55 % ，停止注入生长抑素30 min 后仍可见明显抑制Ghrelin 作用，原因是分泌Ghrelin 的胃肠泌酸细胞内也广泛存在生长抑素受体从而抑制了该部位Ghrelin 的释放。Ghrelin作为天然多肽，其含量及效应尺度的调节包括一系列复杂机制，如ghrelin 基因的转录与翻译;垂体酰基转移酶对ghrelin分子进行分析的辛酰化修饰;活性ghrelin分子的分泌及转运等。Ghrelin对心血管系统有明确的保护作用, 并且与心衰有着密切关系。但ghrelin在心衰患者中的水平与心衰的程度的关系以及对心衰患者的预后未见报道。本课题通过检测不同心衰程度患者血清中ghrelin的水平，与对照组比较是否存在差异，其水平的高低是否与心衰程度存在联系，以及随访心衰患者2年，观察其与心衰患者的预后及其他心血管事件的关系。国内首次作心衰患者ghrelin水平的研究，探讨其在慢性心衰过程中可能扮演的角色。三、 研究方法、技术路线、计划进度和阶段目标实验方案的设计：实验对象：本院心内科符合美国心脏学会和心脏病协会2005年慢性心衰诊断标准的心衰病人及门诊健康体检者。并作慢性心衰调
