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1、中药注射剂安全性评价【关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知】 药物不良反应杂志2009年10月第11卷第5期 ADRJ, Oc t ober 2009, Vol11. N o . 5 353 法规准则 关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知 国食药监办2009359号 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局): 为全面提高中药注射剂的安全性、有效性和质量可控性, 国家局下发了 关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知 (国食药监办 2009 28号) 。为进一步控制中药注射剂安全风险、做好安全性再评价工作, 现就有关事项通知如下: 一、全面开展生产及质量控制环节的风险排查
2、, 切实控制中药注射剂安全隐患 为提高中药注射剂的生产及质量控制水平, 国家局组织制定了 中药注射剂安全性再评价质量控制要点 (附件1) (以下简称 质量控制要点 ) 。中药注射剂生产企业必须对照 质量控制要点 要求, 全面排查本企业在药品生产质量控制方面存在的问题和安全风险, 主动采取有效措施, 切实控制安全风险, 提高产品质量。中药注射剂生产企业要强化对原辅料供应商的审计, 加强对制剂稳定性、产品批间一致性的研究工作, 要特别注意对热原、无菌和无效高分子物质控制的自我检查, 并开展关键工艺的验证工作, 保证产品质量。企业经自查不能控制产品质量风险的, 应立即主动停产, 或主动注销药品批准证
3、明文件。自查结束后, 中药注射剂生产企业应将自查整改结果报所在地省级药品监督管理部门。 中药注射剂生产企业应指定专门机构或人员, 负责药品不良反应报告和监测工作, 对发生的药品不良反应和质量投诉, 要及时分析调查, 发现存在安全隐患的药品应主动召回, 确保临床用药安全。中药注射剂生产企业应当按照 药品说明书和标签管理规定 (局令第24号) 的要求, 结合卫生部、国家食品药品监管局、国家中医药局 关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知 (卫医政发 2008 71号) , 尽快完善药品说明书的用法、不良反应、注意事项和配伍禁忌等项内容, 指导临床合理用药, 降低临床使用风险。 各省(区、
4、市) 药品监督管理部门要积极组织本辖区中药注射剂生产企业做好生产及质量控制环节的风险排查工作。要在前期注射剂生产工艺和处方核查工作基础上, 检查企业按照 质量控制要点 自查整改的情况, 重点核查企业工艺验证、产品说明书完善等方面的情况, 并组织专家对本辖区内的中药注射剂的安全性进行分析评估。根据核查和专家评估意见, 对于未按照 质量控制要点 自查整改或经检查仍存在安全隐患的, 应责令企业立即停产整改。2009年12月31日前, 各省(区、市) 药品监督管理部门应将本辖区中药注射剂企业的风险排查情况和相关处理决定报国家局。 二、组织综合评价, 保证中药注射剂安全有效质量可控 为做好本次中药注射剂
5、的安全性再评价工作, 国家局组织制定了 中药注射剂安全性再评价基本技术要求 (附件2) (以下简称 基本技术要求 ) , 中药注射剂生产企业应对照 基本技术要求 主动开展研究工作。国家局根据中药注射剂的生产状况、临床使用情况、不良反应监测情况、药品标准、药品抽验结果等情况, 分类进行再评价。 (一) 对于临床已经不使用并且长期停产的中药注射剂, 药品生产企业应主动注销药品批准证明文件。(二) 对于存在严重安全隐患的中药注射剂, 国家局将组织开展评价工作, 不能保证用药安全、不能控制风险或处方不(三) 国家局分期分批组织对重点品种进行风险效益评价, 第一批拟开展风险效益评价的品种为双黄连注射剂和
6、参麦合理的品种, 予以淘汰或撤销其批准证明文件。注射剂。 1. 生产企业应对照 基本技术要求 , 开展相应研究工作。 2. 生产企业完成相关研究后, 须按照 中药注射剂安全性再评价报送资料要求 (附件3) 准备资料。2009年12月31日前, 应将已完成的药学研究部分的资料上报所在地省级药品监督管理部门, 需开展非临床研究和临床研究的应连同研究方案一并上报。2010年12月31日前, 应将全部研究资料上报所在地省级药品监督管理部门。 3. 各省(区、市) 药品监督管理部门在2个月内组织对企业上报的资料进行形式审查, 并对生产现场和研究情况进行核查, 提出审核意见, 连同企业报送资料一并报送国家
7、局药品评价中心。, 354 药物不良反应杂志2009年10月第11卷第5期 ADRJ, Oc t ober 2009, Vol11. N o . 5 开展评价性抽验。 5. 国家局将组织对企业上报的工艺验证等资料进行现场检查, 并结合处方工艺核查、评价性抽验结果、药品不良反应监测情况、质量标准控制情况、省局的核查评估意见以及企业开展的研究结果等情况, 组织有关单位和专家按照 基本技术要求 , 对再评价品种的安全性、有效性、质量可控性以及企业风险管理能力进行综合评价。 6. 国家局根据综合评价结论及相关情况, 提出再评价意见。该补充研究的, 布置补充研究; 该修改完善说明书的, 要求修改完善说明
8、书; 该提高完善质量标准的, 开展质量标准完善提高工作; 对生产质控等方面存在严重安全隐患的企业, 应责令其停止生产; 对于风险大于利益的品种, 取消国家标准或撤销药品批准证明文件。 7. 企业对评价结论持有异议, 应在60个工作日内以书面形式, 提出复审申请并说明复审理由。国家局应在3个月内组织专家进行复审, 复审期间生产企业仍须按国家局已有的处理意见执行。 三、加快中药注射剂标准提高工作, 保证产品质量 中药注射剂生产企业要按照相关技术要求, 积极研究原料药、中间体和制剂的质量标准, 提高企业内控标准, 保证产品批间的一致性。生产企业要积极开展中药注射剂质量标准的研究工作, 提高药品标准,
9、 确保中药注射剂产品质量。对于多家生产的同一中药注射剂, 鼓励生产企业、科研单位和行业协会联合开展研究, 共同提高产品质量标准。 国家局将把中药注射剂作为标准提高计划的重点领域, 加快中药注射剂国家标准的提高工作。要在以往中药注射剂标准提高专项工作的基础上, 组织药品检验机构开展药品标准研究工作, 结合企业上报的药品质量标准资料, 修订和完善药品质量标准, 本着成熟一批公布一批的原则, 分批公布中药注射剂国家标准。对于因药材基源、药材资源等问题已经不能按照国家标准生产的品种, 或已经注销生产文号且无企业生产的品种, 其国家药品标准将废止。 请各省(区、市) 药品监督管理部门高度重视中药注射剂安
10、全性再评价工作, 认真组织辖区内中药注射剂生产企业做好风险排查、质量控制和相关研究工作, 并加强监督检查, 确保相关工作的落实, 发现问题及时报告国家局。 附件:1. 中药注射剂安全性再评价质量控制要点 2. 中药注射剂安全性再评价基本技术要求3. 中药注射剂安全性再评价资料报送要求 二九年七月十六日 国家食品药品监督管理局 附件1: 中药注射剂安全性再评价质量控制要点 中药注射剂的生产应符合药品GM P 关于无菌制剂的有关规定, 应具备相应的人员、厂房、设备、设施及各项管理制度并严格实施, 应加强原料、辅料及包装材料、生产工艺等各环节的质量管理, 进行有效的全过程质量控制和检测, 保证中药注
11、射剂质量的稳定均一。按照 中药注射剂安全性再评价工作方案 的有关要求, 为控制已上市中药注射剂的安全风险, 确保公众用药安全有效, 制订本要点。 一、原料 1. 中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准一致。 2. 应采取有效措施保证原料质量的稳定。应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等, 建立相对稳定的药材基地, 并加强药材生产全过程的质量控制, 尽可能采用规范化种植(GAP ) 的药材。药材标准中包含多种基原的, 应固定使用其中一种基原的药材。无人工栽培药材的, 应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。如确需固定多个基原或产地的, 应提供充分的研究资料, 并保证药材质
12、量稳定。 处方中饮片的生产企业、炮制方法和条件应固定, 药材来源及饮片质量应具有可追溯性, 药材的要求同上。处方中含有国家标准收载提取物的, 应固定来源, 严格进行供应商审计, 其生产条件应符合GM P 要求。 3. 应根据质量控制的需要, 建立可控性强的注射剂用原料质量标准, 完善质量控制项目, 如指纹图谱、浸出物检查等, 以体现原料的特点以及与制剂质量控制的相关性, 保证原料的质量稳定。 二、辅料及包装材料 1. 中药注射剂所用辅料的种类及用量应与国家标准一致。包装材料应与批准的一致。 药物不良反应杂志2009年10月第11卷第5期 ADRJ, Oc t ober 2009, Vol11.
13、 N o . 5 355 3. 注射剂用辅料应符合法定药用辅料标准(注射用) 或注射用要求。应加强辅料的质量控制, 保证辅料的质量稳定。必要时应进行精制, 并制订相应的质量标准。 4. 注射剂用直接接触药品的包装材料应符合相应质量标准的要求, 必要时应进行相容性研究。 三、生产工艺 1. 中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的 制法 相违背。否则应提供相关的批准证明文件。 2. 中药注射剂应严格按工艺规程规定的工艺参数、工艺细节及相关质控要求生产, 并强化物料平衡和偏差管理, 保证不同批次产品质量的稳定均一。关键生产设备的原理及主要技术参数应固定。 3. 生产工艺过程所用溶剂、吸附剂、脱色剂
14、、澄清剂等应固定来源, 并符合药用要求, 用于配液的还应符合注射用要求, 必要时应进行精制, 并制订相应的标准。 4. 法定标准中明确规定使用吐温-80作为增溶剂的, 应规定用量范围, 并进行相应研究和质量控制。 5. 生产工艺过程中应对原辅料、中间体的热原(或细菌内毒素) 污染情况进行研究, 根据情况设置监控点。应明确规定除热原(或细菌内毒素) 的方法及条件, 如活性炭的用量、处理方法、加入时机、加热温度及时间等, 并考察除热原效果及对药物成分的影响。 6. 如采用超滤等方法去除注射剂中的高分子杂质(包括聚合物等), 应不影响药品有效成分, 并明确相关方法和条件, 如滤器、滤材的技术参数(包
15、括滤材的材质、孔径及孔径分布、流速、压力等) 等, 说明滤膜完整性测试的方法及仪器, 提供超滤前后的对比研究资料。可在不影响药品有效成分的前提下, 去除无效的已知毒性成分, 并进行相应研究。 7. 注射剂的整个生产过程中均应严格执行GM P , 关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统等必须符合要求, 并采取措施防止细菌污染, 对原辅料、中间体的微生物负荷进行有效控制。应采用可靠的灭菌方法和条件, 保证制剂的无菌保证水平符合要求(小容量注射剂及粉针剂的微生物存活概率不得高于10-3; 大容量注射剂的微生物存活概率不得高于10-6), 并提供充分的灭菌工艺验证资料。 四、质量检测 应根据注射剂
16、质量控制的需要, 进行大类成分分析等基础研究, 建立合理的检测项目和检测方法, 并对产品质量进行检测。 1. 质控项目的设置应充分考虑注射给药以及药品自身的特点, 并尽可能全面反映药品的质量状况。 2. 检测方法应具有充分的科学性和可行性, 并经过方法学验证, 符合相应要求。 3. 检查项除应符合现行版 中国药典 一部附录制剂通则 注射剂 项下要求外, 还应根据研究结果, 建立必要的检查项目, 如色泽、p H 值、重金属、砷盐、炽灼残渣、总固体(不包括辅料) 、异常毒性检查及刺激、过敏、溶血与凝聚试验等检查项目, 注射用无菌粉末应检查水分。此外, 有效成份注射剂应对主成份以外的其他成份的种类及含量进行必要的限量检查。对于具体品种的工艺条件下可能存在、而质量研究中未检出的大类成份, 应建立排除性检查方法。挥发性成份制成的制剂, 应采用挥发性成
