《七、八、自由基与肿瘤、缺血再灌注教学教案》由会员分享，可在线阅读，更多相关《七、八、自由基与肿瘤、缺血再灌注教学教案（29页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1,第七章 自由基与肿瘤,2,肿瘤的发病机制还不十分清除，发病因素比较复杂，主要有三大类的因素： 物理因素：电离辐射、紫外线都可使生物大分子 产生自由基 化学因素：化学致癌剂都必须经过体内代谢或体外 活化，从分子状态变成自由基后才致癌 生物因素：主要是病毒自身所携带的基因直接感染宿主细胞 后致癌，而病毒感染和复制过程中必须有自由基参与,3,一、化学致癌的自由基机制 化学致癌剂在体内活化的主要部位是肝和肾的微粒体 NADPH 黄素蛋白 P450,C C,（致癌物）,（致癌物自由基）,C,C,4,1.吸烟：烟草中含有40多种与肿瘤发生有关的物质 人培养细胞浸泡在烟水溶液中1小时，DNA断裂 若加入
2、CAT、苯甲酸可阻止DNA断裂 香烟致癌与自由基有关,6,3.硝基及亚硝基类 硝基及亚硝基类是一大类致癌物，在硝基还原酶作用下产生自由基，主要是O2- 4.激素类 主要是雌激素 雌二醇 羟基雌酮 醌类化合物,ROS,DNA,细胞癌变,7,二、活性氧在癌变中的主要作用,金属离子,慢性炎症,化学致癌物,烟草,ROS,染色体,DNA,调控癌基因和抑癌基因,细胞癌变,癌的侵袭、转移、血管生成有关,8,三、抗氧化酶、抗氧化剂可防癌 1.SOD促进癌细胞分化 实验：将MnSODcDNA转染入黑色瘤细胞株，细胞丧失 了克隆能力和在裸鼠身上的植瘤能力 将第6对染色体（MnSOD基因位于6q25）通过杂 交植入
3、黑色瘤细胞株，MnSOD活性升高5倍，同 时植瘤率大降 SOD可以抑制端粒酶活性使癌细胞停止分裂 唐氏综合症患者SOD高1.5倍，患癌率下降90%,9,2.抗氧化剂可防癌 172个流行病调查报告都证明多吃蔬菜、水果、不吸烟、不饮酒、少吃脂肪能降低11种癌的发病率 茶多酚 叶酸 胡萝卜素 维生素C、E、A,清除ROS,阻止癌变各过程,10,3.限食和运动可防癌 低脂低热量饮食可降低癌的发生率 妇女乳腺癌的发病率与体重、身高呈正相关 细胞DNA修复能力增强 限食 自由基的生成减少 SOD、CAT活性升高 适当的运动可降低肿瘤的发病率,肿瘤发病率降低,11,物理因素 化学因素 生物因素,活性氧,DN
4、A损伤 修复无力 染色体失稳,基因突变,原癌基因活化 抑癌基因失活,细胞癌变,活性氧在细胞癌变中的作用,抗氧化剂,损伤修复,抗氧化剂,12,另外，ROS也有一定的抗癌作用 白细胞杀伤癌细胞需ROS参与 药物通过ROS杀伤癌细胞 某些抗癌药物：醌类抗癌药 光敏类抗癌药 As2O3 ROS 癌细胞分化和凋亡,ROS,癌细胞,13,第八章 自由基与缺血再灌注,14,局部缺血：指动脉血流受阻，甚至发生阻塞，流入 局部组织的血量减少或断绝的现象。 再灌注：被阻塞的动脉开放恢复血流的现象。 缺血再灌注损伤（IRI）：指在一定条件下恢复血液再灌注后，部分动物或患者的细胞功能代谢障碍及结构破坏不但未得到恢复反
5、而加重的现象。,15,IRI机理复杂，有多种损伤机制学说： 自由基损伤学说 钙超载学说 铁超载学说 磷脂介导白细胞聚集学说 能量供应障碍学说 细胞凋亡学说 转主导地位并和其他学说关联比较密切的是自由基损伤学说,16,一、自由基在缺血组织中的损伤机制 1.缺血缺氧的组织和器官，往往再灌注再给氧时出现更 严重损伤 实验对象：离体大鼠心脏 观察指标：肌酸磷酸激酶 方法：结扎动脉，造成心肌缺血，3.54小时， 肌酸磷酸激酶释放量达高峰 170IU/ml 如缺血100分钟后再给氧，肌酸磷酸激酶大量释放 含量2050IU/ml,17,2.别嘌呤醇可抑制心肌缺血损伤 3.给组织提供产生O2-物质，能产生与缺
6、血相似的损伤，给以SOD可减轻缺血引起的损伤 如：实验对象：小肠 小肠缺血可导致肠壁毛细血管通透性增加，用血管反应系数表示 缺血1小时，毛细血管通透性增加，血管反应系数由正 常的0.92降至0.59 在动脉局部灌注黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶血管反应系数由正 常的0.92降至0.66 给于SOD时，降至0.86,18,心肌缺血 心肌梗死 结扎狗的冠状动脉前降枝1小时，发生梗死区23% 给于别嘌呤醇梗死区9% 给于SOD梗死区6% 离体灌注兔心，27缺血2小时，给于SOD、 CAT，显著改善左心室功能 在缺血前5分钟和再灌注开始前5分钟，给于SOD、 CAT可以很好保持左心室收缩功能和自动节律性,19,
7、4.抑制HO生成或给于HO清除剂，亦能减轻缺血引起的损伤 如：给于甘露醇、二甲基亚砜可改善缺血对肠壁 的损伤 5.伴随缺血和再灌注损伤可出现脂质过氧化反应增强现象 如：猫脑动脉缺血实验 一侧大脑动脉闭合造成缺血5小时，脑组织中不饱和脂肪酸显著降低，而饱和脂肪酸含量不变。 缺血4、5、24小时，测VC分别降低21%、28%、34% 缺血组织中可测到共轭二烯,20,如：大鼠心脏缺血后重新给氧，丙二醛增多，GSH-PX 和SOD减少。 二、缺血组织中自由基增多机制 缺血组织 自由基 脂质过氧化反应,组织细胞损伤,21,1.自由基生成增多 线粒体功能异常 缺氧 ATP 钙泵 线粒体钙 细胞色素氧化酶功
8、能失调,超氧自由基生成增多,CoQ CoQ,22,黄嘌呤氧化酶形成增多 正常情况下，毛细血管内皮细胞有两种酶 黄嘌呤脱氢酶（XD）：90% 黄嘌呤氧化酶（XO）：10% 作用： 黄嘌呤 + H2O + NAD+ 尿酸 +NADH + H+ 黄嘌呤 + H2O + 2O2 尿酸 +2O2- + 2H+ 黄嘌呤 + H2O + O2 尿酸 + H2O2,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤脱氢酶,23,如： 大鼠肠组织中，缺血不到1分钟，发现黄嘌呤 脱氢酶完全转变为黄嘌呤氧化酶 猫小肠组织中，降低血流2小时，次黄嘌呤含量 比正常组织高20倍 说明缺血时次黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶增多,24,ATP,AMP
9、,腺苷,次黄嘌呤核苷,次黄嘌呤（I）,黄嘌呤（X）+ O2-,H2O2,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤脱氢酶,SOD,HO,LOOH,组织损伤,Ca2+依赖性蛋白激酶 细胞内Ca2+ 钙泵 ATP,缺氧,功能障碍,局部缺血,再灌注,缺血组织中氧自由基的产生,Fe2+,25,中性粒细胞活化 巨噬细胞 中性粒细胞,NADH氧化酶,ROS,组织损伤,26,2.清除自由基体系功能降低 大鼠离体灌注心脏 缺氧：80分钟 SOD、GSH-PX 再给氧20分钟 SOD、GSH-PX 丙二醛,27,3.IRI中自由基损伤作用 IRI 自由基,膜脂质损伤 蛋白质损伤 核酸损伤,器官功能障碍,28,三、缺血再灌注性损伤的防治 1.缺血预处理 预先多次短暂或轻度缺血可以延缓或减轻IRI的现象 2.缺血后处理 指在灌注的起始点加入一系列短暂的灌注过程 3.抗氧化疗法 VE和VC组合、辅酶Q、铁螯合剂、植物酚类,29,习题： 1.简述ROS在细胞癌变中的作用。 2.什么是缺血再灌注损伤？ 3.简述缺血再灌注是自由基增多的机制。,
