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1、第四节 组胺H1受体拮抗剂,Histamine H1 Receptor Antagonists,3-75、经典H1受体拮抗剂有何突出的不良反应？为什么？第二代H1受体拮抗剂如何克服这一缺点？97,108 3-76、经典H1受体拮抗剂的几种结构类型具有一定的联系。试分析由乙二胺类到氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类的结构变化。,组胺的结构,4（5）-（2-氨乙基）咪唑 .N1=N，N3=N，侧链N=N,组胺酸脱羧酶,Histamine,Histidine,H1受体 支气管和胃肠道平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧 通透性增加，腺体分泌增多导致红肿，变态反应 H2受体 激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与
2、钙离子激活 胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶，溃疡 H3受体 分布在中枢，参与血压、心率和体温的控制,一、H1受体拮抗剂,按化学结构分类可分为乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类和哌啶类等。,主要学习药物,.马来酸氯苯那敏 丙胺类 .盐酸西替利嗪 哌嗪类,（一）乙二胺类H1受体拮抗剂,具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；Ar常为苯基或2-吡啶基，R及R常为甲基，也可环合成杂环。 抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。,（一）乙二胺类 第一个用于临床的药物是安体根(Antergen)。对其进行结构改造衍生
3、出系列的H1受体拮抗剂，例如曲吡那敏（Tripelenamine）等， 将乙二胺类药物的两个氮原子再用一个乙基环合后演变出哌嗪类药物,也具有抗过敏作用，这类药物最终发展出西替利嗪(Cetirizine)等，作用强而持久，且无镇静作用。 将乙二胺的氮原子构成杂环，例如安他唑啉(Antazoline)。,(二)氨基醚类H1受体拮抗剂,用Ar（Ar）CHO-代替乙二胺类的ArCH2（Ar）N-部分就成为氨基醚类。 第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。 对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物
4、，其S构型体的活性通常高于R构型体。 第二代氨基醚类，氯马司汀，司他斯汀，非镇静。,盐酸苯海拉明 (Diphenhydramine Hydrochloride),化学名：N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺盐酸盐 用作抗过敏药。也用于晕动病的治疗. 为克服其嗜睡和中枢抑制副作用，将苯海拉明与中枢兴奋药8-氯茶碱成盐，称作茶苯海明Dimenhydriate, 乘晕宁)是常用的抗晕动病药物。,白加黑,【主要成份】(美息伪麻片) 每片含 日用片 夜用片 对乙酰氨基酚 325mg 325mg 盐酸伪麻黄碱 30mg 30mg， 氢溴酸右美沙芬 15mg 15mg 盐酸苯海拉明 0.25mg 【包装
5、】 铝塑，每盒1板，每板含日用片10片，夜用片5片 【生产企业】东盛科技盖天力制药股份有限公司 白加黑组方独特，黑白分明，白天服白片不瞌睡，晚上服黑片睡得香！,第二代氨基醚类H1受体拮抗剂,氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周H1受体有较高的选择性，属于第二代抗组胺药。,氯马斯汀 Clemastine,司他斯汀 Setastine,（三）丙胺类,乙二胺类中的ArCH2（Ar）N-被Ar（Ar）CH-置换，或将氨基醚类中的-O-去掉，就成为丙胺类抗组胺药。 与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。 第二代，不饱和类似物,马来酸氯苯那
6、敏 Chlorphenamine Maleate,N，N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。 S-构型的活性强，急性毒性小。 临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。,例五、马来酸氯苯那敏 一）、药名提示： CHCOOH 1、“马来酸”即含 CHCOOH 2、“氯苯”提示含氯苯结构； 3、“那敏”（namin）为含胺结构的意思。 二）、结构分析： 1、含手性碳：具光学异构，通常使用消旋体。 2、具叔胺：生物碱颜色、沉淀反应，与枸橼酸醋酐试剂在水浴上加热，即产生红紫色
7、；与苦味酸试液在水浴上加热，产生黄色沉淀； 3、具吡啶环：开环试剂溴化氢可使其开环； 4、含马来酸：具双键，可使高锰酸钾溶液退色。,泰诺感冒片 （酚麻美敏片）,【制剂规格】每片含对乙酰氨基酚0.325g、 伪麻黄碱0.03g.右美沙芬0.015g. 扑尔敏(马来酸氯苯那敏) 0.002g。 【适 应 证】普通感冒、花粉症及其它上呼吸道过敏引起的鼻粘膜充血水肿、咳嗽、眼部瘙痒、流涕、喷嚏、轻微疼痛、头痛发热。,光学活性,.S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍 急性毒性也较小 .R-构型（左旋）为消旋体的1/90 .扑尔敏为消旋,马来酸氯苯那敏 合成,代谢,.吸收迅速而完全 .排泄缓慢 作用持久
8、 .极性代谢物 N-去一甲基 N-去二甲基 N-氧化物 及未知的,作用,.作用较强，用量少，副作用小 适用于小儿 .用于过敏性疾病 鼻炎，皮肤粘膜的过敏 荨麻疹，血管舒张性鼻炎 枯草热 接触性皮炎 药物和食物引起的过敏性疾病 副作用 .嗜睡.口渴.多尿.等,第二代丙胺类H1受体拮抗剂， 不饱和类似物,烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。 E型（反式）异构体的活性大大高于Z型（顺式）体。,阿伐斯汀 Acrivastine,丙烯类似药物,.E型体的活性Z型体,四）三环类H1受体拮抗剂,将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类H1受体拮抗剂。 X为氮原子，
9、Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类 X变成sp2杂化的碳原子，Y为生物电子等排体-CH=CH-基置换，即成为赛庚啶 将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定,盐酸赛庚啶 .Cyproheptadine Hydrochloride,化学名：1-甲基-4-(5H-二苯并a,d环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物 .三环类抗组胺药 将两个芳环的邻位相互连结 成三环类H1受体拮抗剂,盐酸赛庚啶,作用 .较强的H1受体拮抗作用 .并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用 用途 .适用于过敏性疾病 荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它 .可抑制下丘脑饱觉中枢 有刺激食欲的作用 .服用一定时间后可见体重增加,相关药物,.吩
10、噻嗪类,相关药物,.酮替芬，阿扎他定，氯雷他定,2富马酸酮替芬（Ketotifen Fumarate） 化学名：4,9-二氢-4-(1-甲基-4-亚哌啶基)-10H-苯并4,5环庚1,2-a噻吩-10-酮反丁烯二酸盐 酮替芬具有H1受体拮抗作用，还是过敏介质释放抑制剂。多用于哮喘的预防和治疗。,氯雷他定 Loratadine,4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并5,6-环庚烷1,2-b吡啶-11-亚基-1-羧酸乙酯 为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。 与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变
11、化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。,开瑞坦(氯雷他定片),厂家：上海先灵葆雅制药有限公司美国 1988年，开瑞坦首先在比利时上市 1993年6月，开瑞坦在中国上市。 由于开瑞坦很高的安全性，成为了非处方药(OTC)，而且也是美国飞行员可以使用的抗过敏药。 2001年，开瑞坦攀升32亿美元的销售峰值。 2006年至今，开瑞坦成为欧美市场上非镇静类抗过敏OTC的主力，也是中国市场抗过敏第一品牌。,氯雷他定 Loratadine,5 哌嗪类 H1受体拮抗剂,用Ar（Ar）CHN-代替乙二胺类的ArCH2（Ar）N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类抗组胺药。 此类药物除具有较强的H1
12、受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；还有的具有钙离子通道阻断作用。,盐酸西替利嗪 Cetirizine Hydrochloride,2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐 由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。,来源,.安定药羟嗪的主要代谢产物 氧化,盐酸西替利嗪 合成,作用特点 .选择性作用于H1受体 作用强持久 .非镇静性抗组胺药 不易透过血脑屏障 进入中枢的量极少 .对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小 临床作用 .抗过敏药 .吸收很快和很好
13、.绝大部分以原形经肾消除,结构特点,.哌嗪类抗组胺药 一氮原子上带二苯甲基 .有时苯环对位有氯取代 另一氮原子上取代基的变换较多 .去氯羟嗪、赛克利嗪、氯环利嗪 .美克利嗪、布克利嗪、奥沙米特,（6）、哌啶类 新型抗组胺药 优点：选择性外周H1受体拮抗剂，非镇静性 缺点：心脏毒性，咪唑斯汀除外 例如特非那定(Terfenadine)、阿司咪唑(Astemizole)息斯敏抗组胺作用强，选择性阻断H1受体，无中枢镇静及抗胆碱作用，临床上用于过敏性鼻炎和荨麻疹等过敏性疾病的治疗。,旧息斯敏牌阿司咪唑片（诱发心率失常，非镇静性） 新息斯敏牌氯雷他定片（无心脏毒性，非镇静性） 西安杨森如何应对息斯敏危
14、机,咪唑斯汀 Mizolastine,2-1-1-（4-氟苯基）甲基-1H-苯并咪唑-2-基哌啶基-4-基甲基氨基嘧啶-4（3H）-酮 .由Janssen公司开发,结构特点,.一个芳环、三个含氮杂环 以碳-氮键的方式连接 .两个胍基掺入在杂环中 .氮原子都处于季胺、酰胺及芳香性环中 只具有很弱的碱性 .整体分子相对稳定,作用,.对H1受体有高度特异性和选择性 起效快、强效和长效 .有效抑制其它炎性介质的释放 抑制炎症细胞的移行、减少嗜酸粒细胞和中性粒细胞浸润 对花生四烯酸诱导的水肿表现强效、持久和剂量依赖的抗炎作用,咪唑斯汀 Mizolastine,不具中枢镇静作用，优于其他第二代H1受体拮抗
15、剂 具有双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其它炎性介质的释放。 不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用。 主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经450代谢，且其代谢物无抗组胺活性。,咪唑斯汀 Mizolastine,多项选择题,3-68、下列关于咪唑斯汀mizolastine的叙述，正确的有 ABCE A. 不仅对外周H1受体有强效选择性拮抗作用，还具有多种抗炎、抗过敏作用 B. 不经P450代谢，且代谢物无活性 C. 特非那定和阿司咪唑都因心脏毒性先后被撤出医药市场，但咪唑斯汀mizolastine在这方面有优势
16、，尚未观察到明显的心脏毒性 D. 在体内易离子化，难以进入中枢，所以是非镇静性抗组胺药 E. 分子中虽有多个氮原子，但都位于叔胺、酰胺及芳香性环胍结构中，只有很弱的碱性,根据结构，分为六个结构类型 根据中枢作用，分为经典的和非镇静性的 以80年代为界限，分为第一代和第二代,研究方向： 改善中枢抑制的副作用 增加受体选择性,前述的氯马斯汀Clemastine（氨基醚类）、阿伐斯汀Acrivastine（丙胺类）、氯雷他定 Loratadine（三环类）和西替利嗪Cetirizine（哌嗪类）都属于非镇静性H1受体拮抗剂。 阿伐斯汀Acrivastine和西替利嗪Cetirizine就是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。 而氯马斯汀Clem
