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1、心血管药理学 CARDIOVASCULAR PHARMACOLOGY,心律失常 过速型： 100次/分 心房纤颤，心房扑动，房性心动过速，室性心动过速，早搏（期前收缩）等 过缓型： 60次/分 完全性房室传导阻滞，窦性心动过缓等,抗心律失常药 antiarrthythmic drugs,心律失常发病和治疗 发病：很多疾病可引起，25%使用强心苷，50%的麻醉病人，80%心肌梗死病人，美国每年因心律失常猝死者约有45-60万人； 治疗问题： 不同的心律失常治疗方法不同； 抗心律失常药物控制心律失常，但亦可导致心律失常。,第一节 心肌细胞的跨膜电位,固有心肌细胞 特殊传导系统：窦房结、结间束、房室
2、瓣膜内心肌纤维、房室交界、房室束支（左、右 ）、浦肯野氏纤维,传导系统,一、静息电位 （resting membrane potential ，RMP） 在细胞静息时，即无外来刺激情况下，膜外较正，膜内较负，示波器上显示电位为 -90 mv, 此称静息电位。,二、动作电位 （ action potential ，AP ） 心肌细胞兴奋时，膜电位发生一系列变化，称动作电位。,K+,Cl- Channel currents,Pump,Exchanger,K+,Ca2+,Na+,Na+,Ca2+,100ms,Outside,0mV,Na+,intside,Membrance,-85mV,0,1,2,
3、3,4,1.去极化过程，零位相,心室肌细胞阈电位（threshold potential TP）约为-70mv（心房肌细胞为-60mv） 细胞膜上的快Na通道被激活Na快速流入细胞内，使静息电位由负转为正电位,2. 复极化过程（ 相）,相快速复极初期 由K+短暂外流所致。 相缓慢复极期 平台期 Ca2+及少量Na+内流；K+外流所致 相快速复极末期 由K+外流所致 相 静息期或舒张期 Na+-K+泵，3Na+-Ca2+交换,三、关于舒张期自动除极,概念：自发除极：-90mv以后，没有外来刺激，电位逐渐上升, 达到阈电位，又开始除极。 1. 快反应自律细胞：心房传导组织、房室束、心室普氏纤维。自
4、动除极是因为：Na+内流超过K+外流，膜电位逐渐自动除极。 2. 慢反应自律细胞：窦房结、房室结（结区除外）自动除极是因为：Ca2+通过慢通道内流加速，膜内电位。,四、关于ERP和APD,1. 有效不应期（effective refractory period, ERP） 从除极开始相复极达-60mv，这段时间不能产生可扩布的动作电位，称有效不应期。 包括绝对不应期：除极开始相复极达-55mv左右。 从复极-55mv-60mv也是有效不应期。特大刺激可使膜发生部分除极或局部兴奋，但不能产生动作电位和扩布电流。,2. 相对不应期 从有效不应期 -60mv复极过程大部分完成-80mv 零相除极速率
5、和动作电位幅度小，兴奋传导慢，此期尚有K+迅速外流趋势，所以产生动作电位历时短，ERP较短，易导致心律失常。,3. 动作电位时程：（action period duration） 从零相除极开始相复极完了（-90mv）合称动作电位时程。 有效不应期的延长是由于抑制了Na+内流的所致 动作电位时程的延长是由于抑制了K+外流的缘故。,第二节 抗心律失常药作用 机理与分类,一、心律失常发生的机制 心肌兴奋冲动形成的异常或冲动传导的异常，或两者兼而有之。 冲动形成障碍 1. 自律性增加： 自发性除极速率加快 最大舒张电位上升 阈电位降低,2. 后除极和触发活动（triggered activity）
6、后除极：在一个动作电位中继0相除极后所发生的除极，其频率快、振幅小的振荡性波动，膜电位不稳，易引起冲动发放，引起触发活动。 根据后除极发生的时间不同分为： 早后除极（early afterdepolarization, EAD） 迟后除极（delayed afterdepolarization, DAD）,早后除极：心肌尚未完全复极时出现的去极，多出现在相，Ca2+内流所致。 迟后除极：出现在完全复极后的相或舒张早期。是由于细胞内Ca2+超载，而引起短暂Na+内流所致。,冲动传导障碍 概念：心肌冲动传导障碍除可引起部分或完全传导阻滞外，尚可引起 折返激动（reentry）。 单个折返引起早搏，
7、连续折返引起阵发性心动过速、扑动或颤动。 形成原因：单向传导阻滞，有效不应期缩短，心肌组织存在环形通路。,折返激动（reentry）发生机制,正常心肌,单向传导阻滞,折返形成,基本电生理学作用 降低自律性 快反应细胞4相Na+内流或慢反应细胞4相Ca2+内流； 促进K+外流而增大最大舒张电位 提高阈电位 减少后除极与触发活动： 早后除极：Ca2+拮抗药 迟后除极：Ca2+拮抗药、Na+通道阻滞药,二、抗心律失常药的分类,改变膜反应性和传导性 膜反应性改善传导：K+外流 膜电位传导消除单向阻滞（苯妥英钠等）； 膜反应性而传导：Na+内流 膜电位 传导单向阻滞变双向阻滞（奎尼丁等） 改变ERP及A
8、PD而减少折返 ERP绝对/相对 ；使邻近细胞不均一的ERP趋向均一,二、抗心律失常药的分类 类：钠通道阻滞药，根据阻滞钠通道程度的不同，又将其分为： 类：肾上腺素受体阻断药 普奈洛尔、美托洛尔 类：选择性延长复极的药物 胺碘酮、索他洛尔 类：钙拮抗药 维拉帕米、地尔硫卓 其他类：腺苷,A： 适度阻钠,对Vmax中等抑制，约为30%，可减慢传导，延长复极。奎尼丁、普鲁卡因胺 B： 轻度阻滞钠,对Vmax的抑制小于10%，传导减慢或不变，加速复极。利多卡因、苯妥英钠 C：重度阻钠,对Vmax的抑制达50%以上，明显减慢传导，对复极影响小。氟卡尼、普罗帕酮,第三节 常用抗心律失常药物,一、A类 适
9、度阻滞心肌细胞膜钠通道的药物 奎尼丁 quinidine 有典型的膜稳定作用，与膜的脂类结合使膜通透性，部分阻塞膜离子通道，影响对离子转运，影响Na+内流和K+外流（以及Ca2+内流），但对主动转运无影响。 体内过程:一般不静脉给药，因为对心血管有直接作用，只在严重胃肠反应或心衰时用,药理作用,1. 降低自律性 抑制Na+内流抑制K+外流，使4位相扁平，自律性变小，降低浦氏纤维的自律性，对窦房结和房室结影响轻微。因为对Ca2+影响小，提高阈电位。对心房起搏细胞抑制大于心室，主要用于室上性心律失常。,2. 延长有效不应期和动作电位时程 有效不应期的绝对值延长 ERP/ADP比值增大，因为有效不应
10、期的延长（抑制Na+内流）动作电位时程延长（抑制K+外流）,0mV,-85mV,0,1,2,3,4,ADP,ERP,3.减慢传导速度 因为阻滞Na+通道，抑制Na+内流，0位相上电位变化速率Vmax与振幅峰电位均降低。抑制传导，使单向传导阻滞变为双向传导阻滞从而消除折返的作用。 一般用量主要抑制心房和心室内传导，除大剂量外对房室交界区的传导无甚影响，为本药一个特点。 4.抗受体抗M受体的间接作用，所以iv常引 起低血压和心动过速,临床应用 虽属广谱抗心律失常药，主要用于心房纤颤和心房扑动，使之转复为窦性心律。应先用强心苷类，否则易产生室性心动过速。,不良反应 安全范围小 1. 中毒剂量降低窦房
11、结、房室结和浦氏纤维的传导性，引起房内及室内传导阻滞。度房室传导阻滞者禁用。严重中毒者浦肯纤维自律性，出现室性心动过速和心室纤颤。发生严重心律失常时，静注乳酸钠，提高血PH，降低血钾浓度，减轻其心脏中毒。 2. 低血压 3. 栓塞 4. 金鸡钠反应 5. 其它,普鲁卡因胺 procainamide 是局麻药普鲁卡因的衍生物。 对心脏作用电生理效应与奎尼丁相似，但较弱，抗胆碱作用弱，无抗阻断作用。 奎尼丁与普鲁卡因胺均为广谱，习惯上奎尼丁多用于室上性，而普鲁卡因胺治疗室性比奎尼丁快。,B类轻度阻滞心肌细胞细胞膜钠通道的药物 利多卡因 lidocaine 为临床常用麻醉药，近年来应用于各种原因引起
12、的室性心律失常，是首选药物。作用时间短，不能口服是其缺点。,药理作用 1. 降低自律性 选择性作用于浦氏纤维，抑制Na+内流，促进K+外流，降低4相坡度，减慢舒张期去极化，自律性。,2. 相对延长ERP： 缩短浦氏纤维和心室纤维的APD和ERP，由于促进K+外流，故缩短APD的程度比ERP缩短明显，相对延长ERP。 动作电位时程缩短，复极过程加快。,0mV,-85mV,0,1,2,3,4,ADP,ERP,3. 对传导的影响： 心肌梗死区缺血的浦氏纤维，因受损而部分除极的纤维，利多卡因促进3期K+外流，加快传导而消除折返。,临床应用 主要用于治疗室性心律失常，为防治急性心肌梗死室性心律失常的首选
13、药，降低发病率和死亡率。,苯妥英钠 phenytoin sodium, dilatine 常用抗癫痫药，治疗洋地黄中毒引起的心律失常疗效最佳，口服有效，作用持久，不良反应轻。,C类重度阻滞心肌细胞膜钠通道的药物 明显阻滞钠通道，对传导的抑制作用较强，亦抑制4相钠内流，对复极过程影响小。 氟卡尼 flecainide 明显降低心房、心室及希-浦系统0相上升速率而减慢传导，也可延长房室旁路的传导；抑制4相钠内流而降低自律性。 临床应用 对室上性及室性心律失常均有效，治疗心肌梗死后的心律失常，其病死率为安慰剂的二倍，故一般不用，仅用于危及生命的室性心动过速。,普罗帕酮 prapatenone 降低浦
14、氏纤维及心室肌自律性，明显减慢传导速度，延长ERP及APD。也阻断受体及阻滞L型Ca2+通道，具有轻度负性肌力作用。 适用于室上性及室性早搏。,二、类受体阻断药 普萘洛尔 propranolol 药理作用 降低自律性，可降低窦房结和浦氏纤维的4相坡度而降低自律性。 使房室结传导减慢，ERP延长。 减慢浦氏纤维的传导性，高浓度抑制Na+内流，降低0相去极化速度。,临床应用 主要治疗室上性心律失常，因为能减慢房室结传导，延长房室结ERP，使心室率。 单用奎尼丁或强心苷治疗房颤不显著时，合用此药效果更显著。 心梗病人长期用此药，能降低发病率和猝死率。 治疗运动引起的室性心动过速，麻醉、嗜铬细胞瘤、甲
15、亢引起的室性心律失常，洋地黄中毒的室上性和室性心律失常均有效。,三、类选择性延长复极的药物 胺碘酮 amiodarone 化学结构与甲状腺素类似，其中含有两个碘原子，虽属类抗心律失常药，常有类阻滞Na+通道和类阻滞Ca2+通道的作用。,药理作用 1. 延长APD和ERP：阻滞K+通道，而延迟心肌的复极时间，终止折返激动。 2. 减慢传导型：阻滞Na+ 、Ca2+通道，减慢房室结和浦氏纤维的传导性 3. 降低自律性：阻滞Ca2+而抑制Ca2+内向电流，降低浦氏纤维和窦房结的自律性 4. 非竞争性、受体阻断作用：扩张血管平滑肌，降低外周阻力，扩张冠状动脉，增加灌流量，耗氧。,临床应用 治疗心房扑动
16、、房颤、室上性心动过速效果较好。,四、类钙拮抗药 维拉帕米 verapamil 阻滞心肌细胞膜钙通道，使钙内流受阻，故能抑制慢反应细胞-窦房结及房室结4相舒张期除极速率，而降低自律性； 抑制动作电位0相最大上升速率和振幅，减慢房室结的传导速度； 延长慢反应动作电位的不应期 抗受体及扩张冠状动脉及外周血管的作用。,临床应用 静注治疗阵发性室上性心动过速极佳 减少房颤和房扑的心室率 用于抗缺血再灌注心律失常 药物相互作用 一般不与受体阻断药合用,不良反应 1. 可引起心动过缓、房室传导阻滞、低血压及诱发心衰，多见于与受体阻断药合用或近期用过此药的患者。 2. 禁用于病态窦房结综合征及、度房室传导阻滞、心衰及心源性休克者
