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1、孕产妇、儿童合理用药,曹晓孚 2012年4月1日,卫办医政发2011112号 各省、自治区、直辖市卫生厅局，新疆生产建设兵团卫生局： 为进一步加强孕产妇及儿童临床用药管理，保障孕产妇及儿童临床用药安全，现就孕产妇及儿童临床用药有关问题通知如下： 一、建立孕产妇及儿童药物遴选制度，加强购用管理 。 二、加强孕产妇及儿童药物处方权及调剂资质管理。 三、规范孕产妇及儿童药物临床应用管理 。 四、加强孕产妇及儿童用药处方和医嘱点评工作 。 二一一年八月十八日,卫生部办公厅关于加强孕产妇及儿童 临床用药管理的通知,目录,孕产妇合理用药问题 儿童合理用药问题,药物对 胚胎 胎儿 新生儿 孕产妇 的影响已是
2、大家关心的问题。,药物不良影响,致畸作用 致突变作用 致癌作用 非致畸性有害影响,药物致畸的主要因素是什么？,胎儿致畸的因素很多。 有报道，因妊娠期用药致畸仅占先天性畸形的1%左右。,“致畸高度敏感期”,受精后3-8周（停经5-10周）称“致畸高度敏感期”。 神经组织于15-25日 心脏于20-40日 肢体于24-46日 眼畸形在24-39日 外生殖器在36-55日。 同时由于许多器官是同期形成的，所以一种药物可造成多发畸形。,孕产妇合理用药,妊娠期合理用药,是研究妊娠期特殊生理状态下药代动力学特点，以及药物对孕妇、胚胎、胎儿、新生儿的影响，以便正确选择药物和给药方案，在治疗疾病的同时保证母婴
3、安全。 研究内容： - 妊娠期的药代动力学特点 - 药物在胎盘的转运 - 胎儿的药代动力学特点 - 妊娠早、中、晚期用药问题 - 妊娠期用药原则,妊娠期药代动力学吸收,妊娠期胃酸分泌减少 使被胃酸破坏药物吸收增加 胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减慢，使口服药物的吸收延缓 妊娠反应时期 呕吐频繁的孕妇影响口服药物的吸收,妊娠期药代动力学分布,孕妇血容量增加，体液总量增加 药物与蛋白结合 妊娠期白蛋白 ，游离药物易转运至各房室使Vd。 妊娠期很多蛋白与激素等物质结合，使药物与蛋白结合 药动学参数变化 Vd值明显，血药浓度,妊娠期药代动力学代谢,肝脏血流量增多,增加药物的代谢 肝微粒体
4、酶活性受激素影响 - 孕激素水平使酶活性增加，如妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快 - 胎盘分泌的催乳素增加酶活性 - 雌激素水平 ，使胆汁在肝脏郁积，影响药物代谢,妊娠期药代动力学排泄,药物从肾排出加快 - 孕妇心输出量可增加30%50%； - 肾血流量增加，肾小球滤过率增加约50%； - 输尿管在孕激素的作用下明显扩张； 药物从肾排出减慢 - 妊娠晚期仰卧位时肾血流量减少； - 妊娠高血压症孕妇，因其肾功能受影响，药物排泄减慢减少；,药物在胎盘的转运,胎盘的生理功能 胎盘转运药物的方式 药物通过胎盘的影响因素,保护胎儿（屏障作用） 营养作用 代谢功能 内分泌功能,胎盘的生理功能,胎盘转运的方
5、式,简单扩散 从高浓度区被动地扩散至低浓度区 特点：不耗能，无饱和，无竞争抑制。 条件：脂溶性高，分子量小（250)不带电荷。 转运物质：O2 、CO2 、H2O、电解质和糖等。 主动转运 从低浓度区逆方向扩散至高浓度区 特点：消耗能量，需要载体，有饱和，有竞争抑制。 转运物质：氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等。 膜孔或细胞裂隙转运 分子量小于l00的药物可以通过。 胞饮作用 通过合体细胞吞饮作用进人胎体 转运物质：蛋白质、病毒及抗体等。,药物通过胎盘的影响因素,药物的脂溶性：脂溶性高的药物易经胎盘扩散到胎儿血循环； 药物分子量：分子量250500的药物易通过胎盘； 药物的离解程度：离子化程度低
6、易通过胎盘； 与蛋白的结合：与蛋白的结合力低易通过胎盘； 胎盘血流量：胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响；,胎儿的药代动力学特点,药物进入胎儿体内的途径： 药物经胎盘进入胎儿体内 途径：药物经脐静脉直接进入胎儿下腔静脉 而进入体循环 药物经羊膜进入胎儿体内 途径：药物经羊膜进入羊水胎儿吞食羊水胃肠道吸收进入体循环,胎儿药代动力学-吸收,妊娠12周后，胎儿可吞咽羊水内的药物，并吸收进入血循环. 羊水肠道循环 药物通过胎盘屏障，并经羊膜进人羊水中。胎儿吞咽药物进人胃肠道，并被吸收入胎儿血循环，其代谢物随尿排入羊水，排出的部分代谢物，又可被胎儿重吸收入血循环，形成羊水肠道循环。,胎儿药代动力学-
7、分布,组织血流量对药物分布起决定作用 由于胎儿的肝、脑等器官在身体的比例相对较大，血流最多，药物主要分布在这些部位。 胎儿的组织解剖特点决定分布 脐静脉经门脉与下腔静脉进人右心 部分静脉血由静脉导管直接进入下腔静脉达右心房使药物到达心脏和中枢神经系统的浓度 胎儿的血浆蛋白含量较低，游离型药物较多，分布 ,胎儿药代动力学-代谢,胎儿体内的药物代谢途径 药物的肝脏代谢 代谢反应方式：氧化、还原和水解，无结合反应 胎儿肝药酶种类少，仅对几种药物有代谢能力 胎儿肝药酶活性低，对药物的代谢能力弱 药物的胎盘代谢 仅限于几类酶所作用的物质，如甾体类、多环碳氢化合物。 药物的肾上腺代谢 肾上腺内代谢的药物与
8、肝相同，但作用更弱。,胎儿药代动力学-排泄,胎盘排泄 - 药物主要回母体进行排泄 - 极性和水溶性大的物质，较难通过胎盘屏障扩散回母体，而在胎儿体内存积造成损害。 如沙粒度胺(反应停)致畸事件 胎儿肾脏排泄（lll4周胎儿肾始有排泄功能） - 肾小球滤过率低，药物及降解物排泄延缓 胎粪 - 直至出生后排出,药物的致畸作用,致畸原 它是指母亲妊娠期间因接触能引起胚胎或发育个体结构或功能畸形的物质。 致畸原可以是物理性、生物性和药物 畸胎发生的影响因素 遗传因素 致畸原存在 胚胎接触致畸原的数量和时间 胚胎发育阶段（胎龄）,药物对胎儿危害的分类标准,妊娠早期用药的致畸问题,致畸相对不敏感期(指胚胎
9、发育最初2周)易发生胚胎的死亡，而较少出现胚胎结构的畸形 致畸最敏感期(指妊娠3一12周) 此期为器官形成期，胚胎对药物等大多数致畸原都很敏感，主要表现为结构畸形并伴随胚胎死亡和自发性流产 有致畸作用的药物 以下药物已列为早孕期禁忌用药 乙醇、抗肿瘤药物、抗生素（青霉胺、四环素、氯霉素等）、性甾体激素（如己烯雌酚、氯米芬等） 其他（如CO、锂制剂、汞制剂、丙戊酸钠、苯妥英钠、沙利度胺(反应停)及香豆素类(如华法林)。,妊娠中、晚期用药问题,致畸危险期(指妊娠13周一分娩) 对致畸原的敏感性下降，但仍可表现为生长迟缓、某些特异性生理功能缺陷等。 易受影响的组织器官 - 生殖系统 尚未分化完全 -
10、 神经系统 在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在。 致畸表现特点 - 出现在新生儿期 - 出现在若干年后 如孕妇服用己烯雌酚致后代生殖道畸形或阴道腺癌，至青春期才明显表现出来。,妊娠期用药原则,单药有效的避免联合用药； 有老药避免用新药； 小剂量有效的避免用大剂量； 早孕期间避免使用C类、D类药物； 掌握胎龄，用药最好在妊娠14周以后开始； 若病情必需应用对胎儿有危害的药物，则应先终止妊娠，再用药；,妊娠期常用药物 抗生素,对胎儿有不良影响 链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害 氯霉素可导致“灰婴综合征” 四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓 呋喃妥因可能导致溶血 磺胺类药物
11、在胎儿体内与胆红素竞争蛋白，可能导致核黄疸。,妊娠期常用药物 抗高血压药,卡托普利有致畸和致胎儿生长迟缓作用，应不用； 噻嗪类利尿药一方面是早孕期用药有致畸可能（为D类药）；另一方面用药后可引起水、电解质平衡失调； 中枢性抗高血压药如甲基多巴，可乐定等列为C类药； 钙拮抗药如硝苯地平属C类药物； 受体阻断药如哌唑嗪等虽为治疗轻、中、重度高血压及肾性高血压的首选药物之一，但因其对孕妇与胎儿的安全性缺乏证明，故孕期不宜选用；,妊娠期常用药物抗惊厥、抗癫痫药,苯妥英钠与苯巴比妥类：是临床常用的抗惊撅和抗癫痫药，而癫痫又是育龄妇女的常见病（1/200）。巴比妥类抗癫痫药也具有类似的致畸作用，与苯妥英钠
12、类合用可能加重致畸作用。 适量应用硫酸镁末见对胎儿有不良的影响，但必须严格掌握剂量，目前临床资料表明，日总量在2025mg，对母婴是安全的。 水合氯醛，末发现不良作用,妊娠期常用药物 降血糖药,磺酰脲类降糖药，如甲苯磺丁脲有致畸报道，属D类药，孕妇禁用 双胍类降糖药，如苯乙双胍可加重新生儿黄疸属D类药 胰岛素为B类药，安全性大，不能通过胎盘，动物试验无致畸作用，是目前最常用的降血糖药。,妊娠期常用药物性激素类,己烯雌酚 常用于治疗阴道炎 - 1971首先报道，孕妇使用后新生儿发生罕见的阴道腺癌。 - 可造成新生儿生殖器畸形 女性新生儿表现为生殖道结构畸形、宫颈外翻、子宫颈嵌顿 男性新生儿表现为
13、附睾或睾丸网囊肿、睾丸发育不全、隐睾、尿道下裂、假两性畸形等。 大部分畸形在青春期开始显现，90%以上在15一28岁有明确诊断，平均生存年龄为19岁。,分娩期常用药物镇痛药、麻醉药,鸦片及吗啡类镇痛药因其对呼吸的抑制作用不宜应用。 哌替啶是分娩镇痛常用的药物，呼吸抑制作用较轻，高峰在用药后23h，计算好产程和给药时机可避免不良反应发生。 全麻药同样具有呼吸抑制作用，剖腹产时应使用局部麻醉或硬膜外阻滞麻醉 。,分娩期常用药物子宫兴奋药和抑制药,麦角制剂可致强直性子宫收缩，故胎儿娩出前不宜使用。产后止血，因其有升高血压的作用对高血压孕妇要慎用。 缩宫素常用于引产和促进分娩，加强监护调整药物用量和滴
14、速，可保持子宫的节律性收缩。 硫酸镁抑制子宫平滑肌，可治疗早产，应用时要严格控制药量。 受体激动药（如沙丁胺醇）有抑制宫缩，改善胎盘血循环，延缓早产作用。对妊娠合并心脏病，甲亢及糖尿病者忌用。 钙拮抗药（如硝苯地平）通过抑制钙离子内流抑制宫缩，用药期间应监测血压和心率。,哺乳期用药,药物经母乳进人新生儿体内的量 - 乳腺的血流量 - 乳汁中脂肪含量 - 药物特性 如分子量小于200，离解度高，脂溶性高且呈弱碱性者，乳汁中含量高。 药物在新生儿的体内过程及特点 - 新生儿血浆白蛋白含量少，与药物结合能力差，导致游离型药物增多，药理活性增加 - 新生儿肝功能尚未健全，葡萄糖醛酸转移酶活性低，影响了
15、新生儿对多种药物的代谢。 - 新生儿肾小球滤过率低，消除药物的能力低下，易导致药物在新生儿体内积蓄中毒。,2020/6/27,36,哺乳期禁用与慎用药物,儿童合理用药问题,主要内容 与药物作用有关的基本特点 药物吸收的特点 药物分布的特点 药物生物转化的特点 药物排泄的特点 新生儿用药的特有反应,与药物作用有关的基本特点,水电解质调节能力弱，肾排泄能力低 血浆蛋白含量低，与药物结合能力弱 血脑屏障不健全 胃酸浓度低，胃肠蠕动弱 肝功能不完善,与药物作用有关的其他特点,日龄变化对药物代谢的差异大 个体差异明显 病理状态下，生理功能变化显著,经口给药的吸收 胃粘膜发育不全 胃酸分泌少 胆汁分泌少
16、胃肠蠕动缓慢 主动转运机制弱,药物吸收的特点,口服青霉素G、氨苄西林时，生物利用度增加 口服红霉素的血药浓度峰值出现晚 脂溶性维生素吸收减少 腹泻、缺氧时多数药物的吸收减少 胃肠蠕动缓慢，延长药物吸收时间,注射给药的吸收 皮下注射容量小、吸收少 肌肉注射不宜较大剂量和多次注射 静脉给药问题 刺激性药物引起血栓性静脉炎 药物渗出引起组织损伤 药物高渗引起的颅内出血和坏死性肠炎,药物分布的特点,体液及细胞外液容量大 脂肪含量低 血浆蛋白结合率低 血脑屏障发育不完全 水盐代谢调解功能弱,降低血药峰浓度 减弱药物最大效应 药物代谢缓慢 延长药物作用时间 水溶性药物到达靶器官速度加快 细胞内液少，药物在细胞内浓度增高,体液及细胞外液容量大,脂溶性药物游离浓度增高 血脑屏障不完善，脑组织脂质丰富，易出现神经系统反应,血浆蛋白浓度低 蛋白与药物亲和力低 胆红素含量高，竞争置换 如水杨酸类、磺胺类、夫塞米和维生素K3,脂肪含量低,血浆蛋白结合率低,
