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1、第三章 癌基因（oncogene） 概述： 结构基因 基因包括 功能基因 调控基因 原癌基因 癌基因 肿瘤抑制基因 在保持机体的正常功能方面起重要作用。如果发生了异常改变，可能引起细胞的转化和肿瘤发生。肿瘤是细胞中多种基因突变累积的结果。,都是对细胞生长、分化起正向或反向调节的基因,一、癌基因（oncogene）:包括原癌基因和癌基因。 （一） 原癌基因（proto oncogene） 原癌基因（proto-oncogene)：存在于正常细胞内，对细胞的增殖和分化过程中起重要调控作用的基因序列。 原癌基因总数已超过100余种。 原癌基因特点： 1.存在于正常细胞中，通常处于静止状态，不表达或表
2、达水平极低，它们的表达受到严格的调控。2.在进化上具有高度保守性，提示在细胞的正常生长、繁殖、分化和发育中起重要的调控作用，无致癌性。,原癌基因的生物学功能： 1、 对细胞生长与增值的调节作用 （1）原癌基因产物在细胞中的分布：细胞膜、胞质、胞核。 （2）原癌基因产物的功能：生长因子及受体的作用。 2、 对细胞发育分化的调节作用 原癌基因具有调节胚胎及细胞多阶段分化的功能，包括卵细胞的成熟，胚胎细胞增殖及分化，器官的形成直至生命形成的整个发育过程。,3、 原癌基因的激活 原癌基因是正常细胞中调控正常生长，分化发育基因。不具致癌性，但在一定条件下可被激活，转变为活化的癌基因，在基因结构上发生变化
3、，呈现异常表达，产生异常的表达产物，从而导致正常的细胞癌变。 结构改变： (突变）产生具有异 常功能的癌蛋白 激活方式 基因表达调节的改变：产生过量 的结构正常的生长促进蛋白,点突变 染色体易位 结构改变 染色体重排 断裂 基因扩增 倒转 基因表达调节改变：过度表达 4、 原癌基因产物的分类： （1）细胞周期调节蛋白 （2）细胞生长因子 （3）生长因子受体 （4）信号转导蛋白 （5）核调节蛋白,（二）癌基因(oncogene)： 由原癌基因衍生而来的具有转化细胞能力的基因。 是细胞中发生变异的一类基因，这些基因在细胞中行使正常的生理功能，是机体生长和发育不可缺少的。,第一节 癌基因研究发展史
4、基因变异与肿瘤的发生发展密切相关 一、实验肿瘤学的诞生 二、环境因素和遗传因素与细胞癌变 三、肿瘤基因学说 在探索致癌物使细胞恶性转化中提出了肿瘤基因学说,与肿瘤发生 相关的基因：,细胞周期调控因子 凋亡相关基因 血管生长因子和受体 端粒酶,四、癌基因、抑癌基因理论的确立与细胞信号传导 五、细胞癌变多阶段假说的分子模型 六、细胞周期调控因子与癌变机制 七、肿瘤的多基因变异累积特性与人类基因组、蛋白组学研究 八、我国肿瘤相关基因研究的回顾,第二节 RNA肿瘤病毒与病毒癌基因 肿瘤病毒包括： DNA病毒 RNA病毒 一、DNA病毒：作用于抑癌基因，使其蛋白产物功能失活。包括许多种，乳头状瘤病毒、疱
5、疹病毒和乙型肝炎样病毒与动物的肿瘤发生密切相关 病毒的核心是由DNA和蛋白质组成的复合体. 不同DNA肿瘤病毒的基因组的大小和壳体的直径彼此相差甚远。,二、RNA肿瘤病毒： 以颗粒中含有逆转录酶为特点，具有诱发肿瘤作用的病毒称为RNA肿瘤病毒或逆转录病毒（retrovirus）。 （一）内源性病毒（endogenous virus） 这是指RNA肿瘤病毒感染机体后，其遗传信息整合到宿主细胞核的DNA中，并作为正常细胞的一部分通过性细胞由亲代垂直递给子代的病毒。,（二）外源性病毒（exogenousvirus） 按其生物学性能，发展过程和基因组的不同而区分为两组。 1急性RNA肿瘤病毒：这组病毒
6、诱发动物产生肿瘤的潜伏期较短（3-4周），在体外对培养的成纤维细胞具有转化的能力。从这类病毒中分离的病毒癌基因叫细胞转化基因。,这组病毒的基因组内含有onc基因，编码产生转化蛋白使细胞发生恶性转化。但这组病毒往往缺失某些复制基因的片段而不能复制病毒颗粒，所以是一种缺陷性病毒（defective virus），需要辅助病毒的协助才能复制出完整的病毒。缺乏部分为癌基因填补的部分。,2慢性转化病毒能在感染的细胞内复制增殖，产生完整的病毒颗粒，为非缺失性病毒。但要经过较长的潜伏期（4-12个月）才能诱发动物产生肿瘤，对体培养的成纤维细胞没有转化的能力 病毒癌基因（v-onc） (1) 逆转录病毒导致恶
7、性肿瘤 逆转录病毒能引起淋巴瘤、白血病、肉瘤、乳腺癌等。,（2）逆转录病毒的基因结构： 单链RNA基因组，含有3个基本结构：gag,pol,env. 此外基因组的两侧有LTR（长末端重复序列）。含有启动子序列和增强子序列的LTR起着调节病毒转录的作用。 慢性转化病毒含有全部的结构基因，而急性转化病毒除含有3个结构基因外，尚携带有癌基因。,(3)、病毒癌基因 急性逆转录病毒所携带的癌基因被称为病毒癌基因，它们与病毒复制无关，而使病毒具有致癌能力，已分离出40余种急性转化病毒，已克隆出20多种病毒癌基因。,（4）病毒癌基因的来源 病毒癌基因是在病毒转录过程中，从细胞癌基因捕获的DNA片断。其可能的
8、机制如下： 病毒侵入细胞后，前病毒DNA整合于原癌基因上游 DNA重排、缺失或异常剪接 前病毒基因和原癌基因融合 细胞原癌基因进入病毒基因组 形成了带有细胞原癌基因的新病毒。 病毒基因组与原癌基因也可能在RNA水平上发生重排而形成新的带有细胞原癌基因的病毒。,P35图,逆转录病毒DNA,宿主原癌基因,病毒癌基因,存在于宿主,存在于 逆转录病毒,可用相同 探针测到,两者 高度保守,第三节 基因变异方式与原癌基因活化 一、点突变与癌基因 点突变是基因变异的重要方式，与细胞癌变密切相关 二、DNA扩增与癌基因 双微体：细胞内以游离形式存在的，某些基因复制的多拷贝DNA ,称为DMS 三、染色体重排与
9、癌基因,染色体重排,癌基因和抑癌基因失活,四、癌基因甲基化改变 DNA甲基化状态的改变导致基因结构和功能变化,甲基化水平愈低肿瘤浸润力愈强，临床分期愈晚 五、基因过量表达与癌基因的关系 基因表达：指基因的转录、翻译与调控 Met基因过量表达与细胞异常增殖有关,第四节 癌基因与人类肿瘤 Ras基因变异与肿瘤 Ras基因点突变包括 Ras基因的作用： 每一种Ras基因分别编码一种鸟苷酸结合蛋白， Ras蛋白在细胞增殖分化信号的传递中起作用。 Ras基因点突变导致Ras蛋白与GTP持续结合促进细胞生长,K-Ras:更易发生 H-Ras N-Ras,Ras基因,正常,信号传导,点突变,促进细胞生长,（
10、二） Myc基因变异与肿瘤 Myc基因是细胞癌基因，通过染色体易位而活化，从而改变正常的表达调控机制 Myc基因包括 Myc基因的作用： 调控细胞生长，其编码蛋白和特定的DNA序列结合与Max蛋白形成二聚体起转录因子作用,N-Myc L-Myc c-Myc,Myc gene,易位,活化的 Myc gene,正常翻译,相应 Protein,+,特定DNA,+,ax protein,转录因子,（三）Neu基因 也叫Her-2或c-ErbB-2基因，其编码的蛋白质与上皮生长因子受体（EGFR)相似，由点突变激活的癌基因，在某些肿瘤基因的变异方式是基因扩增、RNA和蛋白质的过度表达。 在肿瘤的治疗中可
11、作为重要的靶分子，以改变肿瘤的恶性生长。,Neu基因,点突变,相应癌基因,基因扩增,蛋白 过度表达,RNA 过度表达,（四）c-Met基因变异与胃粘膜病变的演化 c-Met原癌基因RNA表达存在于人类的某些上皮组织； c-Met基因编码的糖蛋白属于酪氨酸激酶生长因子受体家族，在细胞恶性转化过程中c-Met基因可出现扩增、重排和过量表达，与胃粘膜癌变过程的发生、发展密切相关。 （五） Bcl-2基因与细胞程序化死亡 Bcl-2基因由染色体易位而激活， Bcl-2基因编码蛋白位于核膜、内质网及线粒体膜上 Bcl-2基因的作用：参与细胞程序性死亡的调控,Bcl-2基因与凋亡,c-Met gene,正
12、常,生长因子 受体,扩增,重排,过量表达,胃粘膜 癌变,（六）Mdm2基因扩增的生物学意义 Mdm2是一种进化保守基因，蛋白定位在细胞核，Mdm2基因的作用： 高表达时呈现癌基因功能，Mdm2蛋白可与P53和RB蛋白相结合而使其功能丧失，这是Mdm2蛋白促进癌细胞生长的重要机制之一。野生型P53可以阻止细胞从G1期进入S期，但当Mdm2表达升高时P53对细胞的这种作用受到影响，Mdm2可能是P53基因的负调控因子。,Mdm2 gene,扩增,相应Protein 增多,结合 P53蛋白,结合RB 蛋白,蛋白 功能丧失,蛋白 功能丧失,促癌,促癌,Mdm2扩增导致野生型p53基因失活,（七）细胞周
13、期蛋白 （Cyclin蛋白） 细胞周期受一系列因子的共同调控，细胞周期蛋白 是细胞周期的正调控因子， Cyclin蛋白与周期蛋白依赖性激酶（CDKs)结合，调节细胞周期的一系列控制点，尤其是G1晚期的R点，细胞经此点则不可逆的进入分裂周期。 CyclinD表达最早。抗CyclinD抗体可是多数细胞停滞在S期前 （八）端粒酶,第五节 癌基因和肿瘤的预防诊断和治疗 肿瘤是一个多因素、多阶段、多基因变异累积的复杂病变过程，当研究深入到基因水平以后，人们会发现肿瘤相关基因的研究象大海捞针，而肿瘤的特异性基因的鉴定如盲人摸象。因此，后基因组时代，肿瘤基因的鉴定是一个十分艰巨的任务。随着重大疾病相关基因、
14、功能基因组、环境基因组、药物基因组研究和生物基因芯片技术的发展，这些项目的实施将从根本上解决目前肿瘤基因研究所面临的问题。,一、环境致病因素与癌基因变异的累积 1.肿瘤的发生与多种环境肿瘤致病因素相关，如营养素缺乏、病毒或细菌感染等。因此去除致病因素，阻断细胞癌变是预防肿瘤发生的关键。 2.遗传易感性是另一个重要的致病因素 肿瘤的发生和发展是一组基因以多种形式变异累积的，任何一个单一基因都不能从基因水平阐明肿瘤发病的分子机制。,二、细胞癌变的分子模型与肿瘤相关基因的鉴定 胃粘膜细胞癌变的分子模型是阐明胃粘膜病变演化和癌变分子机制的实验体系： 、基因过量表达：发生在细胞癌变起始阶段 、基因点突变
15、：是细胞癌变启动阶段的事件， 、基因扩增、重排：发生在癌变的促进阶段，细胞向不同的生物学行为分化，表现出多样性或异质性 、基因缺失：导致癌变细胞生物学行为多样化及癌变细胞增殖分化平衡失调，促进肿瘤迅速发展,三、致癌与抗癌因素调节的肿瘤相关基因的鉴定 环境中存在多种有效抗癌因素，大蒜的有效成分可以诱导分化并调控某些抑癌基因的表达，它的抗癌作用可能是通过调控一组具有重要生物学功能的基因来实现的。,第六节 癌基因与肿瘤的关键科学问题 有待于进一步研究的问题： 1.癌基因与不同肿瘤细胞的信号传导 2.癌基因变异与肿瘤的易感性 3.癌基因与不同个体肿瘤的信号传导 4.癌基因与机体内外环境平衡调控的分子机制 5.癌基因表达时空性与细胞的更新换代 6.癌基因与肿瘤的临床病理学基因分型,
