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1、文献检索课程论文写作疫苗的应用与发展摘要:随着科学技术的不断进步,疫苗的应用领域在不断扩大, 疫苗的新制剂、 新剂型也不断地开发与应用，将外源DNA引入某种载体构建重组疫苗,可将保护性抗原传递至宿主免疫系统,诱导免疫应答,预防某些疾病的发生和发展。细菌和病毒也均可作为重组活疫苗载体。关键词:疫苗；应用；新型疫苗研发；防治；未来方向疫苗是目前人类可以彻底控制某一传染性疾病的唯一武器，预防接种不但保护了个体免受传染病病原体的侵袭，而且在群体中也限制了病原微生物的传播，所以疫苗在传染病的预防和控制过程中发挥着重要作用。自200多年前至此疫苗经历了第一代的传统疫苗、第二代重组基因工程疫苗及第三代的核酸
2、疫苗的发展，并已出现了以治疗为目的的治疗性疫苗。 1、疫苗应用1.1疫苗的种类根据5疫苗流通和预防接种管理条例6规定疾病预防性疫苗分为 2 类: 第一类疫苗和第二类疫苗。第一类疫苗是指政府免费向公民提供,公民应当依照政府的规定受种的疫苗,包括国家免疫规划确定的疫苗,省、自治区、直辖市人民政府在执行国家免疫规划时增加的疫苗以及县级以上人民政府或者其卫生主管部门组织的应急接种或者群体性预防接种所使用的疫苗；第二类：疫苗是指由公民自费并且自愿受种的其他疫苗。包括肺炎疫苗、b型流感嗜血杆菌疫苗、流感疫苗、狂犬病疫苗等。1.2疫苗接种胎儿期，母亲接种疫苗可预防如B群链球菌和呼吸系统合胞病毒(RSV)感染
3、，为婴幼儿提供被动免疫。新生儿被接种预防RSV、轮状病毒和乙型肝炎病毒感染的疫苗。适合婴幼儿的儿童联疫苗将是DTacp-Hib-IPV-反应球菌-脑膜炎球菌以及其它抗原组份。对于少儿，其包括麻疹-腮腺炎-风疹-水痘。学龄前儿童被推荐使用鼻内流感和口腔mutans链球菌和加强的三联疫苗(MMRV)疫苗。青少年注射STD疫苗用于预防人免疫缺陷病毒，型肝炎病毒(HDV)，HSV-2感染，孕前疫苗将使胎儿免受后继的巨细胞病毒或细小病毒感染。青年人可接种Tdacp和幽门螺旋杆菌疫苗，老年人可接种流感，肺炎和带状疱疹水痘疫苗。另外，旅行者疫苗和地方性疾病疫苗用以预防腹泻和媒体传播疾病。2、新型疫苗随着分子
4、生物学理论及技术的进步，疫苗研制的理论依据和技术水平不断完善和提高，一些传统经典疫苗品种又进一步改造为新的疫苗，而另一些用经典技术无法开发的疫苗则找到了解决问题的途径。因此，针对不同传染病及非传染病的亚单位疫苗、重组疫苗、核酸疫苗等新型疫苗不断问世。2.2DNA疫苗研究DNA疫苗是将编码抗原的质粒DNA注射到机体内,使在体内表达介导免疫反应。这个概念是由Wolff等提出的,将裸露的DNA注射到小鼠肌肉,发现报告基因在小鼠的肌维内长期表达。DNA疫苗以大肠杆菌质粒DNA为载体,表其上的抗原DNA,诱发全面的免疫应答。随后,DNA疫苗开应用到流感疫苗的研制。主要为编码血凝素(HA)、神经氨酸(NA
5、)DNA、核壳蛋白(NP)、膜蛋白(M)DNA的疫苗6。现在DNA疫苗正在被越来越广泛的应用到各种疾病和各个领域。DNA疫苗具有以下优点:1)通过体内抗原合成和MHCI类抗原合成和抗原呈递诱导CTL,提供有效的减毒活疫苗而没有受感染的风险。2)无需刺激可以长期免疫,其机理可能是因为延长了抗体合成。3)费用低、操作简单。4)热稳定,避免通常所需低温操作。5)将编码多个抗原的基因连在一个载体上可能制成多价疫苗。6)克隆简单,使新疫苗能很快制成。2.3多肽疫苗抗原被抗原提呈细胞摄取后加工处理、降解为抗原肽片段并与胞内MHC分子结合,以抗原肽/MHC分子复合物的形式递呈给T细胞或B细胞识别。因此病原微
6、生物蛋白的一部分肽段,在免疫动物后会产生一定的保护性免疫。多肽疫苗的制作多采用化学合成法,先用酶解及化学裂解蛋白片段法、演绎法、化学合成肽段法确定抗原决定簇肽段,然后合成多肽疫苗抗原。因基于表位的多肽疫苗设计需要对抗原决定簇有所了解,有人提出重叠的合成肽疫苗(Overlapping synthetic pep-tides)的方法,即合成一系列重叠连续的肽段再分别对它们进行检测。多肽疫苗已经用于乳腺癌疫苗的研究。2.4rBCG菌苗目前研究的rBCG菌苗可预防的疾病有艾滋病、肝炎、破伤风、肺炎球菌、单核细胞增多性李斯特菌、麻风杆菌、麻疹、疟疾、利仕曼原虫、日本血吸虫、螺旋体病等。但由于有些病原体至
7、今不能进行人工培养，其研究工作受到限制，而减毒疫苗有潜在的恢复感染活性的危险，基因工程疫苗在一定程度上解决了上述问题。所以重组基因工程疫苗的研究方兴未艾，几乎所有的传染性疾病都有重组基因工程疫苗的研究报道，现正在研究的重组基因工程疫苗包括卡介苗重组疫苗、SARS疫苗、HIV疫苗、高致病性禽流感疫苗等，虽然被批准使用的甚少，但表现出了许多可喜的成绩。3、疾病治疗3.1用于肿瘤的治疗 抗肿瘤疫苗研究是当今世界医学界重点攻关的防癌治癌难题之一，也是我国重点发展的生物，主要有核酸疫苗，重组病毒、病菌疫苗，树突状细胞疫苗，此外还有具有潜在的抗肿瘤特性的疫苗。肿瘤疫苗的治疗作用是利用肿瘤抗原进行主动免疫,
8、刺激肌体对肿瘤的主动特异性免疫反应,以阻止肿瘤的生长、扩散与转移。3.2用于心血管系统疾病的治疗 动脉粥样硬化(AS)是心血管疾病的病理学基础之一。防治AS是防治心血管疾病的根本性措施。用疫苗来防治AS是一条新途径,在这方面已取得了令人鼓舞的进展。AS是一种免疫炎症性疾病,免疫应答参与AS发展的各个环节,动脉内膜脂质积累和修饰产物的免疫应答是AS发生的关键环节。免疫缺陷小鼠与正常小鼠比较,AS的严重程度减轻70%,但血清胆固醇水平无变化。鉴于此国内外学者通过干预免疫过程来防治AS的发生和发展,文献报道研制中的抗AS症的疫苗有4种。3.2.1载脂蛋白B-100疫苗载脂蛋白B-100(apoB-1
9、00)是已知人体内最大蛋白质之一,由4 560个氨基酸组成,是LDL的重要成分之一,对于维持结构的完整及血清胆固醇水平相对稳定起重要作用。研究发现,高浓度apoB100和LDL是早发AS的重要危险因素。有研究者构建了包含所有人apoB-100蛋白序列由20个氨基酸小片段组成的肽库,通过研究发现有100个片段能诱导人体的免疫应答。3.2.2胆固醇酯转运蛋白疫苗胆固醇酯(CE)转运蛋白(cholesterol estertransfer protein,CETP)的主要功能是参与HDL、CE、LDL、TG之间的交换,决定HDL和LDL质和量的变化,在胆固醇逆向转运中起关键作用。Rit-tersha
10、us等用CETP的肽免疫新西兰家兔,结果发现免疫家兔血浆中CETP活性明显减弱,血浆脂蛋白发生了变化。在胆固醇喂食的家兔AS模型中,实验组家兔与对照组比较,HDL的水平升高了42%,而LDL下降了24%,且主动脉AS病变平均减少39.6%。3.2.3 CD40疫苗细胞分化抗原40(CD40分子)属TNFR超家族成员,为型跨膜糖蛋白,主要表达于B细胞、树突状细胞、某些上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞以及活化的单核细胞表面。CD40配体(CD40L)为型跨膜蛋白,属TNF超家族成员,主要表达于活化的CD4+T细胞和肥大细胞表面。CD40-CD40L相互作用在免疫应答中具有重要作用,CD40L表达缺失
11、或阻断CD40L的作用可导致T细胞无能。新近研究认为AS是有免疫系统参与的慢性炎症反应,CD40-CD40L是炎症过程中重要的信号分子,可调节多种炎症反应,它广泛存在AS斑块的各种细胞中,参与了斑块的发生发展。3.2.4肺炎衣原体疫苗肺炎衣原体(Chamydia pneumoniae, Cpn)是一种细胞内寄生的革兰阴性病原体,经呼吸道感染主要引起人的非典型肺炎,支气管炎等呼吸系统疾病,还可引起心包炎、心肌炎、心内膜炎。近年研究发现Cpn感染与AS密切相关,两者的关系已被国内外流行病学、病理学、分子生物学技术所证实,在冠状动脉硬化病灶中存在Cpn,并且其病理切片用Cpn特异性单克隆抗体处理后呈
12、阳性,认为Cpn是导致AS的危险因素。研究表明Cpn能感染血管内皮细胞、平滑肌细胞,通过多种方式促进单核细胞、血管平滑肌细胞等迁入动脉内膜、增殖分化、促进泡沫细胞的形成。3.4治疗高血压血管紧张素疫苗治疗高血压病的实验研究，瑞士的Cytos生物技术公司称:从IIa期临床试验研究得到的初步结果表明,一种用于治疗高血压病的疫苗CYT006-AngQb有良好的临床开发前景:所有使用该疫苗的高血压病人体内均产生了很强的血管紧张素(Ang)抗体,并且使病人在正常活动状态下的日常血压值明显降低,而且血压降低的程度与低剂量肾素-血管紧张素抑制剂的作用强度相似。在这项双盲、安慰剂对照的实验中,72位罹患轻、中
13、度高血压病的CYT006-AngQb组受试者先皮下注射给予2种不同剂量(100或300g)的疫苗,并于首次注射后的第4周和第6周再分别接受注射2次。第3次注射后,病人体内的抗体达到峰值水平并能保持6周。病人的血压通过随身血压检测监护装置进行全天候的检测。结果,CYT006-AngQb300g组病人的平均收缩压比安慰剂组降低了5 mmHg以上,而且使用疫苗是安全的,病人均能较好耐受,主要的副作用是注射部位极其轻微的局部反应和约10%的受试者在注射疫苗后的12天内会出现轻微的流感症状。3.5治疗 1 型糖尿病目前利用疫苗来预防 1 型糖尿病已取得很大的进展,美国 FDA公布的已进入临床研究阶段的
14、1 型糖尿病疫苗已有3种。4、未来疫苗方向4.1DNA疫苗策略核酸免疫是近几年自基因治疗研究中所衍生发展的一个新领域，有人将核酸疫苗看作是继全菌减毒疫苗和亚单位疫苗后的第三代疫苗。它克服了减灭毒疫苗的可能返祖，并导致人类和动物疾病及病毒发生变异而对新型的变异株不起作用的特点。初步的研究结果提示，DNA疫苗能全面诱导机体的体液和细胞免疫应答，显示出引人注目的应用价值。但是，DNA疫苗也存在安全隐患，表现在以下几个方面：（1）是否与细胞染色体组整合，如果整合的话，其影响是深远的；（2）抗DNA免疫反应，即是否会产生自身免疫反应；（3）免疫耐受；（4）免疫效果有待提高；（5）注射后抗原基因的表达调控
15、，因为一旦注入机体，被输基因的表达是不可控的。不过可以相信，不久的将来，随着研究的深入，这些问题都会迎刃而解，DNA疫苗必会发挥出强大的应用价值。4.2疫苗佐剂佐剂通过以下几种主要作用方式增强或调节抗原的作用,使机体产生持久、高效和记忆性免疫应答。使机体细胞浸润,出现巨噬细胞、浆细胞聚集,并使这些细胞增殖以期发挥更大的作用;增加抗原表面积,在特定条件下改变活性基团的构型,使抗原物质降解,因而增加抗原的免疫原性,对相对分子量较低的抗原和半抗原增加抗原性,提高机体抗体产量;形成抗原储库的作用,将过多的抗原储存以延缓释放;载体效应;免疫刺激作用;通过L-12依赖性或L-12非依赖性途径(如CpG O
16、DN对Th2应答的抑制作用)影响辅助性T细胞(Th)成熟过程,从而影响Th1/Th2的平衡。使机体持续产生抗体并阻碍淋巴滤泡中生发中心的形成。佐剂的分类：铝佐剂油包水乳剂水包油乳剂免疫刺激复合物(ISCOMs) 脂质体细胞因子。疫苗佐剂的研究近年来取得了很大进展,目前市面上可供应的佐剂约有100多种,但是从应用上来讲都不是很理想,大多数研究还局限于动物模型试验。开发研制新型的免疫佐剂以增强疫苗的免疫力并减少疫苗的毒副作用将是未来发展的趋势。5结论从早期的灭活全菌体疫苗或灭活的病毒疫苗,发展到减毒活疫苗及类毒素疫苗。随着关键技术的突破,疫苗种类逐渐增多,产生了亚单位疫苗和重组蛋白疫苗,许多疾病得以很好地控制。但疫苗的免疫原性不强、对于同一菌种的不同血清型无交叉保护作用等缺点抑制了疫苗在疾病预防、治疗上的应用。为提高疫苗的免疫原性, 新的佐剂如脂质体、
