《线粒体与疾病PPT课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《线粒体与疾病PPT课件（37页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 线粒体与疾病 1857年 瑞士解剖学家及生理学家阿尔伯特 冯 科立克在肌肉细胞中发现了颗粒状结构 1890年 德国病理学家及组织学家理查德 阿尔特曼将这些颗粒命名为 原生粒 bioblast 阿尔伯特 冯 科立克 理查德 阿尔特曼 线粒体的认识历程 1897年 德国科学家卡尔 本达因这些结构时而呈线状时而呈颗粒状 所以用希腊语中 线 和 颗粒 对应的两个词 mitos 和 chondros 组成 mitochondrion 来为这种结构命名 1900年 美国化学家莱昂诺尔 米歇利斯开发出用具有还原性的健那绿染液为线粒体染色的方法 并推断线粒体参与某些氧化反应 线粒体的认识历程 1904年 F
2、riedrichMeves第一次记录了植物中的线粒体 英国生物学家大卫 基林在1923年至1933年这十年间对线粒体内的氧化还原链的物质基础进行探索 辨别出反应中的电子载体 细胞色素 线粒体的认识历程 1931年 奥托 海因里希 瓦尔伯因 发现呼吸酶的性质及作用方式 被授予诺贝尔生理学或医学奖 1937年 汉斯 阿道夫 克雷布斯发现了三羧酸循环 于1953年获诺贝尔生理学医学奖 OttoHeinrichWarburg HansAdolfKrebs 线粒体的认识历程 1946年 阿尔伯特 克劳德推断负责呼吸链的细胞色素氧化酶和呼吸链中的其他酶位于线粒体 1967年 O Brien和Kalf等在大
3、鼠肝脏细胞的线粒体中发现核糖体 1968年 Nass等通过电镜确认了线粒体DNA mtDNA 的存在 1976年 完成酵母线粒体的遗传和物理图谱 AlbertClaude 线粒体的认识历程 数量 与细胞新陈代谢有关分布 线粒体一般均匀分布 但有些细胞分布有一定的规律 通常分布在功能旺盛 需能较多的部位 线粒体的形态 可塑性细胞器 多为粒状 杆状或线状直径为0 5 1 0 m 长1 5 3 0 m 蝙蝠胰腺细胞线粒体的电镜图 线粒体的超微结构 分为5个部分 外膜膜间隙内膜嵴基质 由两层单位膜围成的封闭的囊状结构 线粒体基因组 每个细胞含2 100个线粒体 每个线粒体中含有2 10个环状DNA m
4、itochondrialDNA mtDNA 位于内膜附近或基质中 25号染色体 线粒体基因组的结构特征 人mtDNA是一个长为16 569bp的双链闭合环状分子 外环为重链 H链 富含G 内环为轻链 L链 富含C mtDNA结构紧凑 没有内含子 唯一的非编码区是D环区 长约1 000bp左右 D环区包括mtDNA重链复制起始点 轻重链转录的启动子及4个高度保守序列和终止区 线粒体基因组的结构特征 人类的mtDNA含37个基因 编码13条多肽链 22种tRNA和2种rRNA 13种蛋白质均是呼吸链酶复合物的亚单位 H链编码12种多肽链和14种tRNA和12srRNA和16srRNA L链仅编码1
5、种多肽链和8种tRNA 线粒体基因组的结构特征 几种模式生物mtDNA的长度 林恩 马古利斯 LynnMargulis 内共生学说 线粒体DNA的遗传学特点 线粒体DNA能独立地复制 转录和翻译 核DNA编码了大量维持线粒体结构和功能的大分子复合物以及大多数氧化磷酸化酶的蛋白质亚单位 所以线粒体DNA的功能又受核DNA的影响 1 mtDNA具有半自主性 2 线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同 1979年 Barrell报道了人线粒体DNA所用的遗传密码 通用遗传密码和线粒体遗传密码的差异 3 mtDNA为母系遗传 人类受精卵中的线粒体绝大部分来自卵母细胞 母亲把线粒体DNA传递给所有的子
6、女 但是只有她的女儿们将其线粒体DNA传给下一代 这种传递方式被称为母系遗传 4 mtDNA的突变率极高 线粒体DNA的突变率极高 约比核DNA高10 20倍 线粒体DNA排列紧凑 没有内含子 任何mtDNA的突变都可能影响其基因组的重要功能 线粒体DNA缺少组蛋白的保护 线粒体DNA容易被呼吸链生成自由基氧化损伤 线粒体中没有DNA损伤的修复系统 5 mtDNA具有阈值效应的特性 同质性 homoplasmy 在一个细胞或组织中 所有的线粒体都具有相同的基因组 或者全都是野生型序列 或者都是携带有同样一个基因突变的序列 异质性 heteroplasmy 一个细胞或组织中同时具有突变型和野生型
7、线粒体DNA 线粒体的异质性是普遍存在的 突变型和野生型线粒体DNA的比例在不同个体 在个体的不同组织器官中是不同的 线粒体病存在着表型表达的阈值 当突变型线粒体DNA达到一定的比例时 才会导致异常性状的出现 有体外实验证实 细胞中最多可含有70 90 的突变型线粒体DNA仍不出现呼吸链功能的异常 阈值取决于不同细胞或组织对能量的依赖性 大量的临床研究证实 当突变型线粒体DNA超过阈值导致个体发病时 相应组织中突变型线粒体DNA的比例越高 临床症状就越严重 高需能 eg 肌肉 大脑 又含有同质性线粒体DNA突变的细胞将会遭受更为严重的损害 6 线粒体DNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分
8、离 在卵母细胞经过减数分裂而逐渐成熟时 绝大部分的线粒体会随机丧失 线粒体数目急剧减少 只有有限的线粒体会保留下来 mtDNA突变与人类疾病 自1987年发现第一个mtDNA突变以来 现已发现100多个与疾病相关的点突变 200多种缺失和重排 分子病理学的研究证实mtDNA突变在许多疾病中存在 包括具有母系遗传特征的疾病 中老年时发病的一些退化性疾病 甚至衰老本身 mtDNA突变类型主要包括点突变 片段缺失插入和mtDNA拷贝数目减少 线粒体对外界环境因素的变化很敏感 很多环境因素的影响可直接造成线粒体功能的异常 因此常被作为细胞病变或损伤最敏感的指标之一 是分子细胞病理学检查的重要依据 人类
9、线粒体遗传病 线粒体病 mitochondrialdisease 以线粒体结构或功能异常为主要病因的一大类疾病 线粒体病 mitochondrialdiseases MD 特点 1 MD多数由于线粒体DNA改变而引起 2 MD具有母系遗传的特点 3 MD多为神经 肌肉系统疾病 线粒体病涉及组织 Leber遗传性视神经病 Leber遗传性视神经病是以德国眼科医生TheodorLeber的名字命名的 又称Leber视神经萎缩 为一种急性或亚急性发作的母系遗传病 男女病人比例5 1 至今尚未发现一个男性患者将此病传给后代 TheodorLeber 视神经与视网膜神经元退化 发病较早 表现急性亚急性视
10、力减退 中心视野丧失明显 导致失明 11778G A导致编码NADH脱氢酶亚单位4 ND4 中第340位的Arg精 His组 改变ND4空间构型 NADH脱氢酶活性降低 线粒体产能效率下降 视神经细胞提供能量不能长期维持视神经完整结构 导致神经细胞退行性变 死亡 3460G A ND1 14484T C ND6 11778G A90 9 3460G A1 8 14484T C7 3 是目前公认的致病性最强的三种原发性突变11778G A发病时视力多低于0 1 视力预后也最差 14484T C发病时视力及视力恢复情况明显好于11778G A患者 Leber遗传性视神经病家系 线粒体DNA突变导致
11、的人类疾病 母系遗传 缺乏重组和进化速率高是mtDNA比较特异的遗传特性 因此 其可作为研究人类系统进化 人群迁移历史的一个很有用的遗传标记 母系遗传 缺乏重组使得从mtDNA构建的系统树可以很好地反映人类的母系迁移历史 高进化速率 约是核基因组的l0 20倍 使得mtDNA可以区分开一些亲缘关系很近的人群 群体遗传学 MitochondrialDNAandhumanevolutionREBECCAL CANN MARKSTONEKING ALLANC WILSONDepartmentofBiochemistry UniversityofCalifornia Berkeley Californ
12、ia94720 USA Presentaddress DepartmentofGenetics UniversityofHawaii Honolulu Hawaii96822 MitochondrialDNAsfrom147people drawnfromfivegeographicpopulationshavebeenanalysedbyrestrictionmapping AllthesemitochondrialDNAsstemfromonewomanwhoispostulatedtohavelivedabout200 000yearsago probablyinAfrica AllthepopulationsexaminedexcepttheAfricanpopulationhavemultipleorigins implyingthateachareawascolonisedrepeatedly 线粒体夏娃 MitochondrialEve 谢谢大家
