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1、方勇浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科 乳腺癌内分泌治疗的新理念 乳腺癌内分泌治疗的新理念 背景介绍乳腺癌内分泌治疗发展的倾向乳腺癌辅助内分泌治疗策略晚期乳腺癌的内分泌治疗策略乳癌内分泌治疗需注意的问题 乳腺癌的主要治疗手段 手术放疗化疗内分泌治疗生物治疗 内分泌治疗 策略 就是去除肿瘤赖以生存的雌激素环境内分泌治疗的方法减少体内雌激素的生物合成卵巢去势 手术 放疗 GnRH类药物 芳香化酶抑制剂抑制雌激素与受体的结合与雌激素竞争受体 他莫昔芬 破坏受体的功能 fulvestrant 其他 雌激素 孕激素 雄激素 Fisheretal In Hollandetal eds CancerMed
2、icine 4thed 1997 p2349 MillerandIngle eds EndocrineTherapyinBreastCancer 2002 肿瘤细胞 抑制肿瘤生长 芳香化酶抑制剂 乳腺癌的内分泌治疗 雌激素生物合成 雌激素生物合成 细胞核 Premenopausaloestrogenproduction LHRH hypothalamus Gonadotrophins FSH LH ACTH Adrenalglands Pituitarygland Oestrogens AndrogensOestrogens Peripheralconversion aromataseenzy
3、me Ovary ACTH adrenocorticotrophichormone FSH folliclestimulatinghormone LH luteinisinghormone LHRH LH releasinghormone ZOLADEX ZOLADEX NOLVADEX Postmenopausaloestrogenproduction GnRH hypothalamus ACTH Adrenalglands Pituitarygland AndrogensOestrogens Peripheralconversion aromataseenzyme Anastrozole
4、ACTH adrenocorticotrophichormone LHRH luteinisinghormone releasinghormone 乳腺癌内分泌治疗的百年发展史 王涛 宋三泰 肿瘤研究与临床2006 18 5 358 360 现有的内分泌治疗药物 一 抗雌激素药1 TAM2 法乐通 托瑞米芬 二 芳香化酶抑制剂 1 非甾体激素 来曲唑 阿那曲唑2 甾体激素 依西美坦 三 孕激素 甲孕酮 甲地孕酮 甲羟孕酮 四 雄激素 五 促黄体激素释放激素类似物 LHRHa 诺雷德 Zzoladex 3 6mg缓释植入剂 三苯氧胺和依西美坦作用机制 内分泌治疗vs 化疗 无病生存率 总生存率
5、他莫昔芬辅助治疗5年 Years 85 2 76 1 68 2 73 7 62 7 54 9 68 55 0 20 40 60 80 100 0 5 10 15 TamoxifenControl 0 20 40 60 80 100 0 5 10 15 73 64 80 9 73 0 87 8 73 2 64 0 Years TamoxifenControl 91 4 ofpatients ofpatients EarlyBreastCancerTrialist Group Lancet 1998 351 1451 1467 他莫昔芬辅助治疗5年 Control 34 8 BreastCance
6、rMortality BreastCancerMortality 0 10 20 0 30 40 60 50 10 5 15 Years About5yearsoftamoxifen 15 yeargain9 2 SE1 2 Logrank2p 0 00001 11 9 25 7 8 3 17 8 25 6 Recurrence 0 10 20 0 30 40 60 50 10 5 15 Years Recurrence 45 0 15 yeargain11 8 SE1 3 Logrank2p 0 00001 33 2 38 3 24 7 26 5 15 1 EarlyBreastCancer
7、TrialistsCollaborativeGroup TheLancet Vol365May14 2005 显著降低复发率 14 和死亡率 9 降低对侧乳腺癌发生率骨保护作用 耐药拟雌激素样作用子宫内膜增厚血栓栓塞不良反应热潮红阴道出血 排液 优点 缺点 他莫昔芬辅助治疗10年 比TAM更有效 子宫内膜癌 血栓栓塞发生 骨质丢失脂质代谢心血管事件 优势 潜在的危险 芳香化酶抑制剂辅助治疗 AI与TAM疗效方面的差别 TAM耐药治疗时间 10年潜在的对ErbB2阳性疗效差 AIs耐药比TAM疗效更好潜在的对ErbB2阳性疗效增加 二 乳腺癌内分泌治疗发展的倾向 更加注重寻证医学证据 根据最新成
8、果制定治疗方案 对危险分级进行研究 修改 内分泌治疗敏感性的划分 对内分泌治疗敏感对内分泌治疗敏感性不确定对内分泌治疗不敏感 对内分泌治疗敏感的乳腺癌 受体阳性 免疫组化或生化检测方法 内分泌治疗可能提高DFS和总生存率 对内分泌治疗敏感性不确定 受体表达数量低下 10 的细胞表达 或缺乏孕激素受体表达 某些指标提示可能对内分泌治疗抵抗 如Her 2过表达对TAM抵抗 较多淋巴结转移 但内分泌敏感和不确定直接的确切界限仍不确定 可能视不同的治疗阶段而不同 如 淋巴结累及情况或月经状况 此类患者单独使用内分泌治疗效果不佳 建议联合化疗 对内分泌治疗不敏感 未检测到受体表达 1 的细胞阳性表达 建
9、议化疗 雌 孕激素受体状态与内分泌治疗疗效的关系 ER PR ER PR ER PR ER PR 危险度的分级 淋巴结状况仍然是危险分级的最重要指标淋巴结阴性是低危4个或以上淋巴结是高危1 3个淋巴结视Her 2表达而定 Her2检测建议FISH方法 肿瘤大小 2cm划为中 高危新的危险度评估指标Her 2 neu基因肿瘤周围血管侵犯 特别是淋巴血管侵犯 乳腺癌复发转移的危险度分级 辅助治疗的原则 两个决定性的因素决定治疗的选择 1 对内分泌治疗的反应性ER orPR 和受体表达的程度 Her 2过表达 2 复发风险复发风险 低危 淋巴结阴性 对内分泌治疗敏感 某些低危因素 如 肿瘤小于1cm
10、 分期较早 高危 淋巴结阳性 或淋巴结阴性但有其他危险因素 如 ER 肿瘤较大 分期晚 分化差 Certainguidelinesarebasedon3levelsofrisk ER estrogenreceptor PgR progesteronereceptor NationalComprehensiveCancerNetwork NCCN PracticeGuidelinesinOncology At www nccn org professionals physician gls default asp AccessedJuly27 2005 治疗模式 Nilnoadjuvantsys
11、temictherapy 三 乳腺癌辅助内分泌治疗策略 NCCN指南 关于受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗 第三代AIs已经向TAM金标准的地位发起挑战 AIs成为绝经后乳腺癌的治疗选择之一 1 绝经前患者者的辅助性内分泌治疗 病人可选择接受或不接受卵巢的切除去势或功能抑制 同时联合TAM2 3年作为基本选择 1 1 TAM治疗2 3年后仍为绝经前状态 应完成5年TAM治疗 5年TAM辅助内分泌治疗结束后 若病人进入绝经状态 可再接受5年来曲唑治疗 若仍处于绝经前期 不需要继续内分泌治疗 1 2 TAM治疗2 3年后若处于绝经状态 可选择继续完成5年TAM治疗 此后再接受5年来曲唑治疗 也可考虑
12、切换到依西美坦或阿那曲唑 完成5年辅助内分泌治疗 2 绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗 TAM5年为标准选择 阿那曲唑或来曲唑5年可作为选择之一 先接受2 3年TAM治疗 其间再切换到依西美坦或阿那曲唑 完成5年内分泌治疗 先接受TAM5年 再切换到来曲唑5年 若有AIs的禁忌证 或病人拒绝接受Ais 或者无法耐受AIs的毒性反应 TAM5 10年为标准选择 四 晚期乳腺癌的内分泌治疗策略 一 所有乳腺癌患者必须化疗吗 乳腺癌流行病学的发现 在亚洲 LuminalA型乳腺癌妇女约占60 LinCH etal CancerEpidemiolBiomarkersPrev2009 18 6 1807 18
13、14 LuminalA型患者 50岁 LinCH etal CancerEpidemiolBiomarkersPrev2009 18 6 1807 1814 LuminalA型早期乳腺癌患者在标准辅助内分泌治疗基础上增加化疗不能获益 S8814 AlbainK etal BreastCancerResTreat2005 LuminalA型早期乳腺癌患者在标准辅助内分泌治疗基础上增加化疗不能获益 IBCSG ThurlimannB etal BreastCancerResTreat2009 113 137 144 StGallen全球专家共识LuminalA型患者是内分泌治疗高度敏感的人群 Pi
14、ccart GebhartMJ TheOncologist2010 15 S5 18 28 转移性乳腺癌的内分泌治疗决策 所有乳腺癌患者必须化疗吗 对于LuminalA型早期乳腺癌患者 在标准辅助内分泌治疗的基础上增加化疗并不能带来额外的获益 在亚洲 LuminalA型约占所有患者的60 且50岁的患者 全球专家共识现已将LuminalA型作为乳腺癌的一个特殊的亚型推荐首选内分泌治疗 是否化疗需要看疾病的危险程度 二 内分泌治疗在转移性乳腺癌治疗中有怎样的地位 转移性乳腺癌 MBC 在所有乳腺癌患者中 尽管大部分会接受辅助治疗 但是仍有30 40 会发展为转移性乳腺癌转移性乳腺癌通常不可治愈
15、是临床医师面临的一大挑战从确诊转移性疾病起的中位生存期2 3年 仅5 10 能存活5年转移性乳腺癌的治疗目标控制疾病与症状延长生存减少毒性保证机体功能 社会功能及生活质量 HuoberJandThurlimannB BreastCare2009 4 367 372 转移性乳腺癌的治疗方法 内分泌治疗除非出现威胁生命的急性疾病或症状非常严重的疾病 内分泌治疗是内分泌敏感型转移性乳腺癌患者的首选1内分泌治疗的毒性相对较低2内分泌治疗也可能对ER与PR阴性 尤其是原发肿瘤和以软组织疾病和 或骨疾病为主的肿瘤有效2化疗肿瘤不只局限在骨或软组织的激素受体阴性妇女或与明显的内脏转移相关 或既往内分泌治疗失
16、败的激素受体阳性患者可考虑接受化疗2 1HuoberJandThurlimannB BreastCare2009 4 367 372 2NCCNGuidelineversion2 2011 BreastCancer MS39 41 乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制 阻断雌激素合成 降低雌激素水平代表药物 LHRHa 诺雷得 AI 瑞宁得 部分阻断雌激素受体活性代表药物 他莫昔芬全部阻断雌激素受体活性代表药物 芙仕得其他作用机制代表药物 孕激素 雌激素 雄激素 王涛 宋三泰 肿瘤研究与临床2006 18 5 358 360 瑞宁得二线治疗绝经后晚期乳腺癌的两项III期临床研究的合并分析 BuzdarAUetal Cancer1998 83 1142 1152 瑞宁得二线治疗较甲地孕酮显著延长总生存期 BuzdarAUetal Cancer1998 83 1142 1152 瑞宁得一线治疗绝经后晚期乳腺癌的两项III期临床研究的合并分析 Bonneterreetal Cancer2001 92 2247 2256 瑞宁得较他莫昔芬显著延长激素受体阳性患者TTP Bonneterreetal
