成人IBD治疗规范ppt课件

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1、成人炎症性肠病治疗规范 南京大学医学院附属鼓楼医院消化科陈隆典 1 历史 2 溃结 远古的希波革拉底著作中已有肛门瘘管的描述 且有用反射镜检查直肠的说明以及挂线打结直至瘘管脱落的描述 公元607 690年 Paul描述用阿片止泻治疗 痢疾与肠道溃疡 17世纪医学书籍中有非传染性血便的记载 3 近代 1859年Wilks基于尸解发现首次报道一例 单纯性溃疡性结肠炎 随后在其文献中还有溃疡性结肠炎与感染性痢疾的鉴别 20世纪初由于乙状结肠镜的出现 溃结已成为重要的临床疾病 1909年RSM总结20年307例溃结 多数为死后尸解 死因为肠穿孔 腹膜炎 出血及败血症 术式为盲肠切除 阑尾切除及结肠切除

2、 结肠灌洗有助于改善黏膜炎症 1913年Brown提出回肠造瘘以使结肠休息 同期内科以各种物质试图 刺激免疫 包括乳酸发酵的牛奶 鸽粪 直肠灌入过氧化氢 硝酸银及收敛剂等 均失败 4 当代 BE用于溃结诊断 1940年代的进展为用橡皮袋保护回肠造瘘口 同期SASP被证实为治疗溃结有效药物 直至1964年临床验证肯定其疗效 内科治疗的最大进展为皮质醇 其前的死亡率达43 平均年龄22岁 手术为急性严重结肠炎的唯一希望 1950年证实皮质醇与ACTH静点完全缓解了溃结症状 以后成为标准治疗 紧急手术结肠切除仅适于中毒性巨结肠 1954年发明光纤束 1970年代可曲式内镜用于临床成为常规诊断工具 5

3、 6 克罗恩病 1932年Crohn首次提出节段性回肠炎 回顾病例报告包括1813 1828及1913年的个案报道 主要特点为回肠末端及小肠的亚急性或慢性坏死性及瘢痕样炎症 以年轻患者肉芽肿与瘘管形成为临床特征 1952年证实结肠亦为该病的部分 同期也发现胃 十二指肠病变 7 当代 1962年起用6 MP治疗溃结 1969年用硫唑嘌呤治疗CD 79 达维持缓解 1940 1960年代改道手术盛行 终因细菌过度生长及无效而放弃 广泛切除病变肠段导致短肠综合征且易于复发 对于儿童局限狭窄伴生长迟缓内科治疗失败者 局部手术切除仍为选择 对于结肠炎型可用次全结肠切除加回肠造瘘后回直肠吻合可获成功 19

4、84年起发现肠内营养有助于维持生长迟缓儿童的缓解 与激素疗效相仿 8 现状 上世纪60 70年代儿童溃结报道较多 随着1978年肠镜的使用CD逐渐增加至2000年CD发病率为溃结的两倍 对于儿童患者的治疗由早期使用皮质醇变为肠内营养诱导缓解 而对复发患者则以硫唑嘌啉为标准治疗 对于严重的腹膜病变则以FK506局部或系统治疗 infliximab用于难治性病例 手术适宜生长迟缓且内科治疗失败病灶能切除或狭窄者 然而未来复发仍不可避免 9 IBD的免疫学 10 IBD发生的免疫学 任何细胞数目及功能的改变 特别是可溶性介质的局部释放 导致不可控制的炎症及组织损伤 正常肠道固有膜T细胞占1 3 CD

5、4 与CD8 的细胞与周围血相同 IBD患者肠道有活化的T细胞 且人与动物研究证实T细胞对凋亡抵抗 各种抗细胞活素抗体的治疗作用为诱导凋亡 11 T细胞的分化 Th1细胞产生白介12与 干扰素 主要与细胞介导的免疫有关 活化巨噬细胞 促进CD8 淋巴细胞转化为活化的细胞毒细胞 亦有部分体液免疫反应 Th2细胞产生白介4 对过敏原与寄生虫感染产生抗体 白介5则促进嗜酸细胞增殖与活化 刺激IgM及补体固定的IgG1抗体 12 13 14 15 16 17 18 疾病严重性评估 19 溃疡性结肠炎 临床评估 UC 轻度 排便 4次 日 有或无血 无全身症状 血沉正常 中度 排便 4次 日 轻微全身症

6、状 重度 血便 6次 日 发热 心动过速 贫血及血沉 30mm hr 20 UCDAI 排便次数 0 正常 1 1 2 日 2 3 4 3 5 便血 0 无 1 血丝 2 明显 3 全血 内镜 0 正常 非活动性 1 充血 脆性增加 2 易出血 3 自发性出血 医生评估 0 正常 1 轻度 2 中度 3 重度 总分 症状 评估 轻度 3 5 中度 6 10 重度 6 21 内镜下评估 0正常粘膜1血管纹理不清2颗粒状但脆性不增加3脆性增加4自发性出血及溃疡 22 潰瘍性大腸炎 重症 中等症 軽症 炎症性 23 24 简化CDAI计算法1 一般情况0 良好 1 稍差 2 差 3 不良 4 极差2

7、 腹痛0 无 1 轻 2 中 3 重3 腹泻稀便每日1次记1分4 腹块 医师认定 0 无 1 可疑 2 确定 3 伴触痛5 并发症 关节痛 虹膜炎 结节性红斑 坏疽性脓皮病 每个1分阿弗他溃疡 裂沟 新瘘管及脓肿等 9分为重度活动期2 严重度 CD的严重度可参考CDAI作出 可将无全身症状 腹部压痛 包块及梗阻者定为轻度 明显腹痛 腹泻 全身症状及并发症者定为重度 界于其间者定为中度3 病变范围 参考影像学及内镜检查结果确定 如肠道病变可分为小肠型 结肠型和回结肠型 4 全身表现及并发症 肠外可有口 眼 关节 皮肤 泌尿及肝胆等系统受累 并发症可有肠梗阻 瘘管 炎性包块或脓肿 出血 肠穿孔等

8、25 UC病例中血小板计数和血小板平均体积平均值表血小板计数血小板平均体积UC轻度173 3 69 1 109 L10 1 1 4flUC中度250 9 133 3 109 L 9 3 1 8fl UC重度317 9 130 8 109 L 7 9 1 4fl 与非IBD组相比 p 0 05 p 0 01 与UC轻度组相比 P 0 05 p 0 01 与UC重度相比 p 0 05 UC246 0 128 7 109 L 9 2 1 8fl 非IBD181 0 53 8 109 L9 8 1 6fl 26 CD病例中血小板计数和血小板平均体积平均值表CD缓解期184 7 48 0 109 L10

9、 0 1 3fl12CD活动期299 6 121 4 109 L8 7 1 7fl63 血小板计数血小板平均体积例数 CD281 2 120 4 109 L 8 9 1 7fl 75 非IBD181 0 53 8 109 L9 8 1 6fl121 27 28 29 治疗药物评估 30 氨基水杨酸类 剂型 片剂 粉剂 混悬剂 液体 泡沫剂及栓剂口服制剂 依赖pH释放 树脂包衣 Asacol 时间控制释放 Pentasa 载体分子 SASP 奥沙拉嗪 31 作用机制 阻断花生四烯酸代谢产物 环氧酶通路 前列腺素D E I 前列环素 凝血恶烷A 酯氧酶途径 LTB4等 抑制血小板活化因子 清除氧自

10、由基 抑制巨噬细胞 嗜中性细胞的化学趋向性及黏附 SASP抑制黏附分子活化 减少 干扰素表达 阻断TNF 的产生 抑制白介8 抑制TNF 刺激的NF B的活化 32 5 ASA类 维持UC的缓解期治疗 所有衍生物疗效相仿 荟萃分析显示SASP略好 80 不能耐受SASP者可接受5 ASA 长期维持治疗减少75 的UC结肠癌变 对CD的维持治疗疗效不佳对活动性炎症 轻度UC及CD 较安慰剂好 3g d 33 临床验证 RCTs 美沙拉嗪 19组 2032例与安慰剂有2倍差异与SASP则无差异Pentasa 615例回结肠CD 4g d 16周CDAI指数平均减少63分安慰剂为45分 34 副作用

11、 SASP副作用发生率10 45 与剂量相关美沙拉嗪不耐受达15 腹泻 头疼 恶心 皮疹 与安慰剂相当 急性反应3 血性腹泻 罕见肾损 间质性肾炎 肾病综合征 35 36 艾迪莎的产品特点独创的超微丸缓释技术 37 独创的超微丸缓释技术 专利的Sparklet 技术 常用颗粒剂中最微小的一种肠道PH值依赖性定点释放 38 Sparklet 最微小颗粒剂型 39 Sparklet PH依赖性定点释放 每一个颗粒都是完整的缓释系统 中性核心 ES层 美沙拉秦 PH 7 0 EL层 PH 6 0 40 组成 甲基丙稀酸 MA 甲基丙稀酸甲酯 MMA 丙稀酸乙酯 EA Eudragit L MA EA

12、 1 1 PH 6 0Eudragit S MA MMA 1 2 PH 7 0 甲基丙稀酸酯聚合物 艾迪莎PH从属性辅料 41 部位PH平均通过时间 消化系统PH值分布梯度 胃1 210分钟 1小时 空腹 1 4小时 与食物 十二指肠4 65 15分钟 空肠6 72 3 5小时 回肠7 83 6小时 结 直肠7 83 4小时 42 高浓度覆盖局部病灶 EL层有效抵御胃酸 艾迪莎活性成分5 ASA在上消化道不被吸收 可直达远端病灶 ES层保证活性成分5 ASA在末段回肠溶出起效 至全结肠及直肠保持均较高的药物浓度中性核心 不吸收 以原型排出体外 艾迪莎颗粒 43 主要5 氨基水杨酸药物的比较 4

13、4 艾迪莎缓解期有效预防复发 45 缓解期维持治疗最重要 缓解期的维持治疗更重要 处于缓解期的患者比率 Ref KaneSalet MedicationAdherenceIsAssociatedWithImprovedOutcomeinPatientsWithQuiescentUC Gastroenterology2000 4 A886 1009080706050403020100 051015202530 月 P 0 01 坚持维持治疗 未坚持维持治疗 46 有效预防复发 艾迪莎更高的缓解率 疾病缓解率 9080706050403020100 0369 12 周 46 61 71 60 79

14、 60 71 57 美沙拉秦颗粒 美沙拉秦片 P 0 05 Ref CosimoPranteraalet MesalamineintheTreatmentofMildtoModerateActiveCrohn sDisease ResultsofaRandomized MulticenterTrial Gastroenterology1999 116 521 526 47 艾迪莎的处方信息 48 皮质激素 口服 强的松 地米 布地奈德静脉 氢考 甲强龙经肛门给药 栓剂 泡沫剂机制 抑制白介素转录 诱导NF B稳定物I B 抑制花生四烯酸代谢途径 刺激固有膜淋巴细胞凋亡 用于中重度UC及CD活动

15、期治疗 维持期不用 49 用法 口服强的松40mg d 对轻中度患者缓解率77 口服 经肛门给药优于单用 60mg d并不增加疗效 且副作用大 减药过快易复发 15mg d无效重症者氢考100mgivq6h 7 14日布地奈德用于回盲部CD或UC 疗效略差 50 临床验证 0 5 0 75mg kg d 17周 60 缓解 安慰剂仅30 1mg kg d 18周 83 缓解 1mg kg d 连续7周不减量 92 缓解 51 皮质激素的疗效 诱导缓解率达48 治疗开始30天内症状改善达38 20 患者对激素抵抗初期缓解者有45 于1年内成为激素依赖CD患者激素减量后复发者再用激素不能诱导缓解

16、APDW2005Seoul 52 53 免疫抑制剂 硫唑嘌啉 AZA 可用于活动性IBD患者及维持期治疗 CD的维持治疗至少3 4年 不耐受者可用6 mp 指征 一年内用2次以上激素治疗 强的松减至15mg d则复发 停激素6周后复发及术后预防CD瘘管发生 AZA2 2 5mg kg d 6 mp1 1 5mg g d长期用不增加淋巴瘤发生 妊娠期用安全 54 牛津IBD诊所回顾30年用硫唑嘌呤治疗622例 CD272 UC346 的结果 平均疗程634天 5年总的缓解率 CD45 UC58 因副作用而停药者28 多为消化道反应 血细胞减少仅为4 6 败血症9例 无死亡病例 无效而停药者46例 需手术者68例 55 甲氨喋啉 Methotrexate 口服剂量12 5mg kg 周对活动性UC无效对照研究显示低剂量口服亦不能诱导CD缓解肌注25mg 周则对激素依赖或抵抗的CD有效 并可维持缓解及撤除激素副作用 皮疹 恶心 黏膜炎及骨髓抑制 17 的停药率ADPW2005 56 环孢霉素 4组 111例 难治性UC用环孢霉素治疗的结果 环孢霉素4mg kg d静点14天 82 有治疗反应