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1、 新兽药注册质量标准的建立 标准物质研制和药敏试验的规范性 张秀英 2020 6 19 1 2020 6 19 2 1质量标准的重要性2质量标准建立的前提3质量标准的研究4质量标准的编写和规范性5质量标准起草说明编写要求 质量标准方面 2020 6 19 3 兽药研究开发的重要内容之一化学药品注册分类及注册资料要求第12条 提供质量标准草案及起草说明质量标准是控制产品质量的有效措施之一好的质量标准 能充分地反映产品的特性 工艺生产水平 产品特点 直接体现申报企业的水平 复核检验的依据 质量标准的重要性 2020 6 19 4 1 了解研制兽药的特性 原料药的结构和理化性质 制剂的剂型特点 成分
2、控制等 2 考虑制备工艺对兽药质量的影响 如中间体 溶剂和辅料 3 结合兽药的稳定性考察结果 质量标准建立的前提 2020 6 19 5 4 充分而全面的质量研究工作 方法学研究选择合适的测定方法 参照国内外药典同品种的方法 目前药品的测定技术 不落伍 完全按照药典附录 兽药质量标准分析方法验证指导原则 进行方法学研究 无菌 细菌内毒素和微生物限度的验证方法参照兽药典附录相应测定方法项的要求 兽用化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 质量标准建立的前提 2020 6 19 6 质量标准的前提 5 体现质量标准的特点整体性严谨性各项目 指标即相互补充 又相对独立 每项检验仅规定一项方法为
3、法定方法 文字严谨科学性限度的合理性方法的可操作性简洁性检验方法易普及推广 2020 6 19 7 项目设定原则 既要设置通用性项目 又要设置针对性项目 质量标准项目 2020 6 19 8 1 项目设定 既要设置通用性项目 又要设置针对性项目 质量标准项目 2020 6 19 9 限度确定原则 从药物的安全性 有效性出发 杂质控制 结合药理毒理试验 注射液的pH值 如恩诺沙星注射液的pH值 9 5 10 5 药典附录的一般规定 残留溶剂的限度规定 国内外药典对该药的控制限度 国外已有原料 盐酸沃尼妙林的限度 限度的确定 2020 6 19 10 质量标准的研究 明确成盐形式和比例 亚甲基水杨
4、酸杆菌肽确定水合物的结合形式 利用TG DSC综合判断水分多晶型 有效晶型的确定 同一药物的不同晶型在外观 溶解度 熔点 溶出度 生物有效性等方面可能会有显著不同 影响了药物的稳定性 生物利用度及疗效 尤其是难溶性固体药物 通过对美国药典 20版 片剂样品统计 大约有40 的药物存在多晶型现象 2020 6 19 11 质量标准的研究 在进行一般要求的各项测试基础上 应以适当方法获得药物晶型数据单晶X 衍射共认的最可靠的方法粉末X 衍射常用方法红外吸收光谱熔点热分析光学显微镜药物晶型测定常用方法 辅助性方法 2020 6 19 12 质量标准的研究 通过试验确认有效晶型确定合适的工艺保证原料和
5、制剂产品中为有效晶形 从而确定原料合成 提取和制剂生产过程中各生产工艺控制参数 例 XXX企业的 蒙脱石粉 主要成分为双四面体氧化硅单八面体氧化铝组成的多层结构单斜晶系 2020 6 19 13 粉末X 射线衍射图谱 2020 6 19 14 质量标准的研究 药品组成成分确定活性组分的控制 如庆大霉素等多组分控制例 维吉尼亚霉素组分控制主要由M和S两种成分组成 M 作用于金黄色葡萄球菌S 作用于枯草杆菌在一定比例下活性作用最强 申报时要求增加 组分控制 2020 6 19 15 质量标准的研究 重视有关物质的研究确定杂质来源 生产引入的起始物料 中间产物 降解产物和发酵 合成中产生的其他产物等
6、 结构确定 兽药杂质分析指导原则 规定 对于表观含量在0 1 及其以上的杂质以及表观含量在0 1 以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂质 予以定性或确定其结构 限度制定应有依据二类以下新药可参考国际同类药物限度标准 原则上不得低一类新药或限度高于同类药物 应对杂质进行安全性评价 2020 6 19 16 ICHThreshholdsfordegradationproducts maximumDaillyDoseReportingThresholds1g0 05 maximumDaillyDoseIdentificationThresholds10mg 2g0 2 or2mgTDI 2g0 10
7、maximumDaillyDoseQualificationThresholds100mg 2g0 2 or3mgTDI 2g0 15 TDI totalDaillyIntake 2020 6 19 17 质量标准的研究 选择适宜方法 灵敏 专一 简便为原则 常用HPLC法 其次TLC GC 容量分析法等 定量方法 已知杂质对照品法加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法注意 新药评审中确定杂质是主流方向方法学验证 2020 6 19 18 质量标准的研究 有关物质研究常见问题 分离度验证不充分 破坏性试验因素不全 常忽略对光和氧化杂质的分离考察 缺少针对性 对工艺和结构相关
8、的基本分析不足 对杂质的结构分析极为薄弱 简单控制单一未知杂质和总杂质 例 头孢噻呋注射液 国内仿制国外药物 有关物质控制问题很多 有些申报企业为此补充3次资料 确定有关物质方法 未结合稳定性试验 对放置后出现的降解产物分析控制不够 方法选择不合适 简单选用含量测定项下的色谱图进行归一化法计算 无法对杂质正确定量 2020 6 19 19 2020 6 19 20 质量标准的研究 应充分体现药品的剂型特点与剂型相关的检查项目 片剂 崩解时限 溶出度等 注射剂 可见异物 不溶性微粒 静脉 细菌内毒素 热原 无菌等 胶囊剂 崩解时限 溶出度等 溶液剂 膏剂 糊剂 粒度 沉降体积比 混悬液 乳化稳定
9、性 乳化外用液体制剂 微生物限度 可溶性粉 溶解性 颗粒剂 溶化性 栓剂 融变时限 缓释 控释制剂 释放度 2020 6 19 21 质量标准的研究 溶出度 释放度试验检测 UV HPLC 衍生化 比色法等取样 常释制剂30 45分钟单点取样检测肠溶制剂 两点取样 酸中2小时后改用缓冲液缓控释制剂释放度检查一般不少于三点 第一点释药约20 30 控制药物有无突释 第二点释药约50 体现制剂的释药特性 第三点释药80 以上 控制药物释放完全 2020 6 19 22 质量标准的研究 合理选择方法 设定条件片剂一般采用浆法 胶囊剂等漂浮的制剂多用篮法 溶出介质 首选水 0 1mol LHCl 缓冲
10、液 pH3 8 必要时可加入适量有机溶剂 醇 或表面活性剂 应经试验筛选并尽量采用较低的浓度 转速应经筛选确定 不宜过快 释放度条件应有一定区分能力 能区分由于生产中关键参数的改变而可能影响到生物利用度不同产品 又不能过于敏感 以至于微小的变化均被视为不同 2020 6 19 23 质量标准的研究 溶出度 释放度的验证条件和限度的合理性 考察不同处方在不同溶出 释放条件下溶出 释放行为的差异进行验证 可有效区分不同产品的质量 溶出 释放条件的耐受性 溶出 释放条件的微小改变测定方法的方法学验证 注意还应考虑主药在溶出 释放介质中的稳定性 最佳取样量 滤器的性质及对有效成分的吸附 需绘制完整的溶
11、出 释放曲线 包括上升曲线及达到平台的阶段 2020 6 19 24 质量标准的研究 无菌 微生物限度检查供试品处理方法不知 验证是薄弱环节 无菌检查 每一供试菌的验证 细菌 霉菌 酵母菌计数方法的验证 至少应进行3次独立的平行试验 分别计算各试验菌每次试验的回收率 试验分试验组 菌液组 稀释剂对照组 供试品对照组 控制菌检查法的验证 大肠菌群 大肠埃希菌 金黄色葡萄球菌 沙门菌 铜绿假单胞菌等 2020 6 19 25 1 目前评审资料中存在的问题 1 检测项目不全 熔点 有关物质 沉降体积比等 2 项目下无具体内容表述 无菌 微生物限度 无可操作性 如x注射液 无菌 应符合注射剂项下有关的
12、各项规定 实际测定方法 取样量8瓶 稀释 加酶等过程 正确表述 取本品8瓶 混匀 全部转移至400ml的含6 聚山梨酯80的pH7 0氯化钠 蛋白胨缓冲液中 摇匀 加青霉素酶800 106单位 充分振摇 在37 倒置反应4小时后 依法检查 附录121页 直接接种法 应符合规定 3 进口注册中 企业内控标准与注册标准不一致 质量标准的编写和规范性 2020 6 19 26 1 目前评审资料中存在的问题 4 标准内容格式和表述不规范 以后评审中退回标准 影响复核检验时间 5 企业标准前后不一致 核对不仔细 如 有关物质对照品检验时发现稀释体积10 100 提交复审的标准竟然不是复核检验标准 结果
13、重新提供标准再上评审后评审后 重新复核检验 质量标准的编写和规范性 2020 6 19 27 2 标准编写格式 现版兽药典 中国药典格式参考书 中国兽药典工作手册 中国兽药典 中国药典 要求 从检测项目的排序 到内容的完整性 语言表述的规范性均需跟药典一致 质量标准的编写和规范性 2020 6 19 28 1 正文的构成及编排顺序 1 兽药名称中文名 四号黑体 汉语拼音名 英文名 小四TimesNewRoman 2 化学结构式 3 分子式及分子量 五号凡组成明确的单一化合物及主成分明确的多组分抗生素 均应列出分子式 混合物或组成不固定者 一般不列分子式和分子量 如吉他霉素有A1 A3 A4 A
14、5 A6 A7 A8 A9和A13 原料质量标准的制订 2020 6 19 29 4 来源或化学名称 含量 效价的限度规定 正文五号宋体 检测项目为黑体 1 5倍行距 药物是由某种动 植物提取得到的某一物质 应说明来源 胃蛋白酶 本品系自猪 羊或牛的胃黏膜中提取制得的胃蛋白酶 化学结构确定而名称不很复杂的药品均应写出化学命名 根据中国化学会编 化学命名原则 最新版本命名 含量限度列在来源或化学命名后面 为了正确反映药品的含量 一般按干燥品 无水物 有时还按无残留溶剂计算 原料质量标准的制订 2020 6 19 30 5 性状 药品的外观 臭 味和一般稳定情况的表述 色 白 类白 微黄 淡黄 浅
15、黄 黄 无明显界定的两色间用 至 to 表示范围 呋塞米 本品为白色或类白色的结晶性粉末 无臭 几乎无味 溶解度 不列小标题 在性状之下作为第二个自然段 溶剂品种的选择 应尽量选用与该药品溶解特性密切相关 配制制剂 制备溶液或精制操作所需用的常用溶剂 顺序 按溶解度大小依次排列 溶解度相似的按溶剂的极性大小 在酸或碱中的溶解度放在最后 最好注明浓度 原料质量标准的制订 2020 6 19 31 5 性状阿苯达唑 在丙酮或三氯甲烷中微溶 在乙醇中几乎不溶 在水中不溶 在冰醋酸中分解 土霉素 本品在乙醇中微溶 在水中极微溶解 在氢氧化钠试液和稀盐酸中溶解 物理常数 相对密度 本品相对密度为0 84
16、5 0 890 附录页 熔点 本品的熔点 附录页 为168 172 比旋度 附录的计算公式下已注明 按干燥品或无水物计算 正文中可不必写出 阿莫西林 取本品 精密称定 加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含2mg的溶液 依法测定 附录页 比旋度为 290 至315 原料质量标准的制订 2020 6 19 32 6 鉴别鉴别试验是指用理化方法或生物学方法来证明已知药品真实性的方法 要求 专属性强 重现性好 灵敏度高 注意操作简便 快速等 一般用2 4条 能证明其真实性即可 原料质量标准的制订 2020 6 19 33 6 1测定生成物的熔点 操作繁琐 尽量少用 标准中具体叙述取样量 试剂用量和操作方法 熔点 熔距 6 2特征反应 包括药品的显色 沉淀反应或其他化学反应等 应选用反应明显 专属性较强的方法 并对方法的取用量 操作注意事项和应观察到的现象有明确的叙述 例 取本品约0 5mg 加硫酸2ml 即显朱红色 取本品适量 约相当于磺胺甲噁唑0 1g 加稀盐酸5 7ml使成酸性 缓缓加热数分钟 冷却 滤过 滤液加0 1mol L亚硝酸钠溶液4ml 用水稀释成10ml 加碱性 萘酚试液2ml
