多剂量给药ppt课件

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1、第十章 多剂量给药 1 前 言 在临床用药实践中 有些疾病如头痛 偶尔失眠 胃肠痉挛等 一次用药即可获得满意的疗效 则采用单剂量给药的方案 常用药物如镇痛药 催眠药 止吐药等 但多数疾病临床上 需要采用多剂量给药的方案 方可达到有效的治疗目的 2 多剂量给药的定义 多剂量给药又称重复给药 系指按一定剂量 一定给药间隔 多次重复给药 才能达到并保持在一定有效治疗血药浓度范围之内的给药方法 多剂量给药的原理对临床合理用药及制剂设计都具有重要意义 3 7t1 2 实质上是单剂量给药 较小 药物在体内不断积累 经过一定时间达到稳态 规定在 等剂量 等间隔 的条件下讨论 重复给药有两种情况 4 主要内容

2、 1 多剂量给药血药浓度与时间的关系 2 平均稳态血药浓度 3 药物蓄积和波动程度 5 第一节 多剂量给药血药浓度 与时间的关系 6 第一节 一 单室模型静脉注射给药 7 多剂量函数 如按相同剂量和相等的给药间隔 多次重复给药 在每次给予一定剂量时 体内总有前一次剂量的残余 因此 体内总药量总要超过前一次而不断积累 随着给药次数增加 体内血药浓度逐渐趋向并达到稳定状态 药物在体内消除速率等于给药速率 即稳态血药浓度 坪浓度 如图1 8 图1 单室模型n次静脉注射给药血药浓度 时间曲线 9 多剂量函数 r 公式推导过程在第一次静脉注射给药后 经过t时间 0 t 体内药量X1 t的函数关系式为 k

3、t X1 X0e 10 第一次给药当时间t 0时 体内最大药量为 X1 max X0当时间t 时 即经过第一个给药周期 体内最小药量为 k X1 min X0e 11 X X2max0e X00 1 e X X2min0 1 e e X X0 e e k k k 2k k k 当时间t 时 即经过第二个给药周期 体内最小药量为 第二次给药当时间t 0时 体内最大药量为 12 3k 2k k e e X0 e k 2k k 2k X3 max X0 e e X0 X0 1 e e k k e e 2k X3 min X0 1 e 第三次给药当时间t 0时 体内最大药量为 当时间t 时 即经过第三

4、个给药周期 体内最小药量为 13 X Xn min0 e e e e e n 1 k k 2k Xn max X0 1 e e e n 1 k nk k 2k 3k 第n次给药当时间t 0时 体内最大药量为 当时间t 时 即经过第n个给药周期 体内最小药量为 14 r 1 e e e r e e e e e 1 e 1 e 将上述两式相减后 再整理得单室模型多剂量静脉注射给药 多剂量函数公式为 令 n 1 k k 2k 上式两边同时乘以e k 得 nk n 1 k k k 2k nk k r a b a b 15 X Xn min0 e e e e e n 1 k k 2k Xn max X0

5、 1 e e e n 1 k nk k 2k 3k 第n次给药当时间t 0时 体内最大药量为 当时间t 时 即经过第n个给药周期 体内最小药量为 16 1 e X0 k e nk k 1 e1 e 0 Xn max X Xn min k nk 1 e 17 1 e 1 e kt e nk k Cn C0 多剂量给药血药浓度与时间的关系多剂量静脉注射给药 第n次给药血药浓度Cn与时间t的关系 等于单剂量静脉注射给药 t时间的血药浓度C与多剂量函数的乘积 即 18 多剂量给药稳态血药浓度 按一定剂量 一定给药间隔 多次重复给药 随着给药次数n的增大 血药浓度不断增加 当n充分大时 血药浓度不再升高

6、 随每次给药作周期性变化 此时 药物进入体内的速率等于从体内消除的速率 这时的血药浓度称为稳态血药浓度 或称坪浓度 plateaulevel 记为Css 19 图1 单室模型n次静脉注射给药血药浓度 时间曲线 20 limCn lim C0 1 e 含义 单室模型 多剂量静脉注射给药 稳态血药浓度与时间的关系 式中 X0为给药剂量 k为一级消除速度常数 为给药间隔时间 V为表观分布容积 Css为坪浓度 kt e 11 e Css C0 k n n e kt 1 e nk k kt e x0V 1 e k n limCn Css 即Css 因为 所以 21 Cmax表示 稳态最大血药浓度药物在体

7、内达到稳态 任意给药间隔当t 0时的血药浓度即稳态最大血药浓度 用 ss ssmax C k x0V 1 e 22 稳态最小血药浓度药物在体内达到稳态时 任意给药间隔当t 时的血药浓度即稳态最小血药浓度 C k k e x0V 1 e ssmin 23 ln CC ssmaxssmin 1k ssmax ssmin 若以C 和C 作为治疗浓度的上 下限 范围 则根据此式 当T与k恒定时 对于治疗浓度范围窄的药物 给药时间间隔 的取值应小 24 C C V 1 e V 1 e e C C 坪 幅 坪幅系指坪浓度的波动的幅度 即稳态最大浓度与稳态最小浓度的差值 k k k X0X0 ssssmax

8、min X0V ssmin ssmax X ssmax ssmin X X0 25 达坪分数 在临床用药实践中 人们常常在想 要经过多少次静脉注射给药或经过多少个给药周期才能接近坪浓度 达到坪浓度的程度如何 如果按半衰期给药 经过多少个半衰期 体内药物浓度才能达到坪浓度的90 或99 以上 达坪分数可以回答以上问题 26 1 e 达坪分数系指n次给药后的血药浓度与坪浓度 相比 相当于坪浓度的分数 以 fss n 表示 nk fss n 1 e CnCss fss n 定义式 e 11 e Css C0 k e nk 1 e k Cn C0 kt kt 27 达坪分数与半衰期个数的关系 0 69

9、3k t12 nk fss n 1 e 0 693n t12 fss n 1 e lg 1 fss n n n 3 32t1 2lg 1 fss n 代入 整理 得 整理 得 2 303k 说明 在一个给药周期内 任何时刻的达坪分数都一样 通过 达坪分数计算所需要的半衰期 28 例 题 例1 已知某药物半衰期为4h 静脉注射给药100mg 测得初始血药浓度为10 g ml 若每隔6h给药一次 共8次 求末次给药后第10h的血药浓度 29 1 e 8 6 1 e 6 1 e 0 6934 0 69340 6934 e 2 86 ug ml Cn 10 10 e 1 e Cn C0 代入数值后得

10、解 因为 答 末次给药后10h血药浓度为2 86 g ml nk k kt 30 例 题 例2 已知某抗生素具有单室模型特征 表观分布容积为20L 半衰期为3h 若每6h静脉注射给药1次 每次剂量为1000mg 达稳态血药浓度 求 稳态最大血药浓度 稳态最小血药浓度 达稳态时第3h的血药浓度 31 6 20 1 e 解 稳态最大血药浓度 因为 ssmax C x0V 1 e 所以 10000 6933 C ssmax 66 7 mg L 稳态最小血药浓度 C e x0V 1 e ssmin 因为 k k k 32 6 20 1 e 6 20 1 e e 3 达稳态时第3h的血药浓度 所以 0

11、6933 10000 6933 C ssmin e 16 7 mg L 6 因为 所以 Css e x0V 1 e 0 6933 10000 6933 33 3 mg L Css 答 稳态最大 最小 达稳态时第3h的血药浓度分别为66 7 16 7 33 3mg L k k 33 例3 试求给药时间为4个半衰期时 达坪分数是多少 要使体内药物浓度达到坪浓度的99 需要 多少个半衰期 解 因为 所以 nk fss n 1 e fss 4 1 e 0 693 4 0 9375 93 75 因为 所以 n 3 32 t1 2lg 1 fss n n 3 32t1 2lg 1 0 99 6 645t1

12、 2 答 给药时间为4个半衰期 可达坪浓度的93 75 达到坪浓度的99 需要6 645个半衰期 34 二 单室模型间歇静脉滴注给药 35 二 单室模型间歇静脉滴注给药 一 间歇静脉滴注给药的特点每次固定滴注时间T 然后停止滴注 T时间 给药间隔时间为 如此反复进行 在每次滴注时血药浓度逐渐升高 停止滴注后血药浓逐渐下降 由于第二次再滴注时 体内药物量未完全消除 所以体内药物量不断蓄积 血药浓度曲线不断升高 直到达到稳定状态 才维持在一个相应时间上相等的血药浓度水平 36 静脉滴注与停止静脉滴注过程的血药浓度第1次滴注过程中 37 38 第2次滴注过程中 39 第n次给药 推得函数r为 40

13、三 稳态时滴注过程与停止滴注过程血药浓度达稳态时 0 t T 的血药浓度Css为 达稳态 n 停止滴注给药后t 时的血药浓度为 41 42 稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度 43 若以和作为治疗浓度的上 下限范围 则根据此式 当T与k恒定时 对于治疗浓度范围窄的药物 给药时间间隔 的取值应小 44 单室模型血管外给药 45 1 e kaFx0 V ka k 1 e 1 e 1 e 多剂量血管外给药血药浓度与时间的关系具有单室模型 一级吸收特征的药物 若给药剂量为x0 给药周期为 n次给药后的血药浓度Cn与时间t 0 t 的函数关系 可在单剂量给药后的血药浓度与时间的函数关系式中 将每一个指数

14、项乘以多剂量函数 即得 kt e e Cn nka ka nk k kat 46 1 e 重复给药血药浓度与时间的关系 e nk 1 e k Cn C0 单剂量 r 1 e1 e kt C C0 e kt nk k 47 ka0 FX 1 e 1 e Cn e V ka k 1 e 1 ea kat kt nk nka e e C kaFX0V ka k 单剂量 单室模型血管外给药多剂量 kt kat 血药浓度与时间的关系 48 稳态血药浓度 多剂量血管外途径给药与静脉注射给药一样 若按一定剂量 一定给药周期多次重复给药 随着给药次数不断增加 体内药物不断积蓄 当n充分大时 血药浓度逐渐趋向并

15、达到稳定状态 如图2 49 图2 按一定剂量 一定间隔时间口服或肌肉注射药物的体内药量图 一个给药周 期的AUC 50 1 e kaFX0 limCn lim k 1 e n V k 1 e kaFx01 V ka k 1 e 1 e 稳态血药浓度公式 当n 时 Cn Css a kt n e kat e nka 1 e ka nk kat kt e e Css 1 ka k k 51 稳态最大血药浓度与达峰时 注意 n次血管外给药 体内C t关系曲线 与n 次静脉注射给药C t曲线不同 静脉注射给药 稳态最大血药浓度在每次给药的开始 血管外给药由于有一个吸收过程 每一给药周期内 峰浓度不是紧

16、跟在给药之后 而是在两次给药时间内的某一点 见图2 52 血管外给药稳态最大血 药浓度与时间的函数曲线仍为单峰曲线 如图 血管外给药求稳态最大血药浓度与达峰时 实际是求函数极大值 单峰曲线 53 kaFx01 V ka k 1 e 1 e ka 1 e ln k 1 e ka 1 e k lg k 1 e kat kt e e 因为 Css 1 ka k 将上式求一阶导数 令一阶导数等于零 则函数取得极大值 求得达峰时 tmax tmaxtmax k ka ka 1ka k2 303ka k 或 求达峰时间 单室 血管外多次给药 达峰时计算公式 54 k 1 e Cmax V ka k 1 e 1 e Fx0e 1 e V kaFx01 V ka k 1 e k 求峰浓度 kt e kat e Css 11 e ka tmax ka 1 e ln 1ka k 代入 ss e katmax ka kaFx0e ktmax k ssmax C ktmax k 因ka k 得 单室 血管外多次给药 峰浓度公式 ka k 55 kaFx01 V ka k 1 e 1 e V ka k 1 e