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1、医学研究设计新药的临床试验 南京医科大学陈峰 1 内容提要 临床试验的特点临床试验的有关法律法规临床试验的基本流程临床试验的分期临床试验的设计临床试验的实施临床试验的数据管理临床试验的统计分析临床试验总结报告等效性与非劣效性检验 2 1 临床试验的特点 伦理性社会性主观性具体表现为 研究对象的同质性差依从性差可控性差 3 1 1临床试验与临床治疗的区别 临床治疗是根据每一位患者的具体情况对症施治 无需统一的方案 目的是将患者治好 临床试验是为了探索某药物是否安全 有效 所以必须有一个共同遵循的试验方案 对所有参与试验的受试者均按同一方案进行治疗或处理 不得因人而异 4 2临床试验的有关法律 法
2、规 1 5 2 1法律 法规 中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法实施条例药品注册管理办法中药 天然药物分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求生物制品注册分类及申报资料项目要求药品补充申请注册事项及申报资料要求 6 GLP GoodLaboratorialPractice 药品非临床研究质量管理规范GCP GoodClinicalPractice 药品临床试验质量管理规范GMP GoodManifactorialPractice 药品生产质量管理规范GAP GoodAgriculturePractice 中药材生产质量管理规范GSP GoodSupplyPractice
3、药品经营质量管理规范 2 2新药研究的有关管理规范 7 2 3各类指导原则 生物统计学指导原则 8 2 4主要技术参考 国家食品药品监督管理局 SFDA StateFoodandDrugAdministration 美国食品与药品监督管理局 FDA FoodandDrugAdministration 人用药品注册技术规定国际协调会议 ICH InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse 9 3 临床试验的基本流程 10 4 新药的临
4、床试验分期 I期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验 观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学 为制定给药方案提供依据 II期临床试验 治疗作用初步评价阶段 其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性 也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据 此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的 采用多种形式 包括随机盲法对照临床试验 11 III期临床试验 治疗作用确证阶段 其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性 评价利益与风险关系 最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据 试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验 IV期临床试验 新药上市后由
5、申请人自主进行的应用研究阶段 其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应 评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系 改进给药剂量等 12 5 新药临床试验的设计 5 1试验设计方案 Protocol 5 2常用的试验设计方法5 3样本含量的要求5 4对照组的设置 13 5 1试验设计方案的基本格式 首页方案摘要研究背景立题依据试验目的和目标试验的场所试验总体设计适应症入选标准和排除标准样本含量估计治疗方案观察指标药品管理制度 临床试验步骤质量控制不良事件有效性评估安全性评估统计分析计划伦理学要求数据管理资料保存主要研究者签名和日期各参加单位主要研究者签名附录 参考文献等 14 入组
6、标准和排除标准例 目的 控制试验对象的同质性 实例 在研究国家一类新药神经生长因子 NFG 对中毒性周围神经病患者的安全性及有效性时 其III期临床试验的适应症确定为 正已烷中毒性周围神经病 病程6个月以内 其试验方案中规定入组标准和排除标准为 15 入组标准 年龄16 60岁 性别不限 有密切接触化学品正已烷史 接触前无任何周围神经病的临床表现 有以下周围神经病临床表现其中两项者 a 双侧肢体远端主观感觉异常 包括 发麻 冷 热感和 或感觉过敏 自发疼痛等 b 双侧肢体远端客观感觉减退 包括痛 触觉和 或振动觉 c 肢体远端肌力减退 伴或不伴肌肉萎缩 d 肌腱反射减退或消失 电生理改变 肌电
7、图显示神经源性损害或神经电图显示有两支神经以上的神经波幅降低或传导速度减慢 患者在知情同意书上签字 16 排除标准 其他原因所致周围神经病 如糖尿病 GBS等 亚临床神经病 心 肝 肾等重要脏器有明显损害或功能不全及中枢神经病变者 其他原因所致的肌无力 肌萎缩 过敏体质或有过敏病史者 正参加其他临床研究的病例 妊娠期妇女 17 5 2常用的试验设计方法 平行组设计 parallelgroupdesign 交叉设计 cross overdesign 析因设计 factorialdesign 成组序贯设计 groupsequentialdesign 18 5 2 1平行组设计 最常用的临床试验设计
8、方案可为试验药设置一个或多个对照组试验药也可按若干种剂量设组 剂量对照 19 19 20 筛选研究对象 剔除不合格者 合格的研究对象 随机分组 5 2 1平行组设计 20 平行组对照设计分析思路 试验组 疗前疗后 差值同质性比较组间比较对照组 疗前疗后 差值 21 21 是指每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段分别接受指定的处理 试验药或对照药 这是一种将自身对照和成组设计相结合的试验设计方法 可以控制个体间的差异 同时减少受试者人数 5 2 2交叉设计 22 22 准备阶段时期1清洗期时期2 runin 处理A washout 处理B准备阶段时期1清洗期时期2 runin 处理B was
9、hout 处理A 2 2交叉设计示意 23 23 5 2 2交叉设计 24 筛选研究对象 剔除不合格者 合格的研究对象 随机分组 第一阶段 第二阶段 24 例 2 2交叉设计 盐酸托烷司琼是1992年是由诺华公司上市的5 HT3受体拮抗剂 用于缓解化疗所致的恶心和呕吐 某制药公司生产了国产的盐酸托烷司琼 采用双盲双模拟随机交叉对照设计 受试对象 化疗中接受顺铂 阿霉素 吡喃阿霉素或表阿霉素者 两个序列 国产 进口进口 国产于化疗前15分钟静滴 两阶段间间隔15天 25 25 两个处理的交叉试验 1 2序列 2阶段 two sequence two period 第一阶段第二阶段序列1RT序列2
10、TR 26 26 两个处理的交叉试验 2 2序列 3阶段 thetwo sequencedualdesign 第一阶段第二阶段第三阶段序列1RTT序列2TRR 27 27 两个处理的交叉试验 3 2序列 4阶段 two sequence four period 一阶段二阶段三阶段四阶段序列1RTTR序列2TRRT 28 28 例 2 4交叉试验 双盲 随机 安慰剂交叉试验Adouble blind randomized placebo controlled crossovertrial 29 JAMA 2009 302 22 2451 2457 29 carryovereffect 延滞效应
11、每个阶段的处理对后一阶段的影响称为延滞效应 采用交叉设计时应避免延滞效应 资料分析时需检测是否有延滞效应存在 在2 2的交叉试验中 统计学上难以区别延滞效应还是处理与时期的交互作用 interaction 在高阶交叉试验中这一问题虽不严重 但仍不能完全消除 即延滞效应的存在足以使结论无效 足够长的洗脱期或有效的洗脱手段 间歇期的长短视处理因素的半衰期而定 一般至少为5 6个半衰期 30 30 正确应用交叉设计 交叉设计是成组设计与自身配对设计的综合运用 临床上适用于目前尚无特殊治疗而病情缓慢的慢性病患者的对症治疗 不适宜有自愈倾向 或病程较短的疾病的治疗研究 在药代动力学研究中被指定为标准方法
12、之一 常用于生物等效性 bioequivalence 或临床等效性 clinicalequivalence 试验 31 31 正确应用交叉设计 交叉设计应尽量避免受试者的失访 lostoffollowup 特别是I期临床试验 如果交叉设计中缺失值不是太多 小于5 则ITT数据集中 可以采用imputation hotdeck等方法估计 但不宜用LOCF方法估计 资料分析中 同样要考虑基线的影响 32 32 是一种多因素的交叉分组试验 通过处理的不同组合 对两个或多个处理同时进行评价 作用检验药物间是否有交互作用 拮抗 协同 寻找药物配伍的最佳组合 33 5 2 3析因设计 33 2 2析因设计
13、 34 34 5 2 3析因设计 35 筛选研究对象 剔除不合格者 合格的研究对象 随机分组 35 例 析因设计 多中心 随机 双盲双模拟 析因设计激素替代疗法和抗氧化维生素保健品广泛应用于绝经后妇女的冠心病的二级预防 但尚无临床试验证明其效果 36 36 例 析因设计 采用2 2析因设计探讨单独或联合使用 激素替代疗法 HRT 抗氧化维生素保健品 Vitamins 是否影响绝经后冠心病妇女的冠状动脉造影定量测量值 从而推断其对冠心病的二级预防作用 37 37 例 析因设计 双盲双模拟技术 研究分为4个组 A组 安慰剂对照组 HRT安慰剂 Vitamins安慰剂B组 HRT组 HRT Vita
14、mins安慰剂C组 Vitamins组 HRT安慰剂 VitaminsD组 联合用药组 HRT Vitamins主要研究指标 最小管腔直径的年平均变化值 38 38 正确应用析因设计 析因设计主要用于联合用药 交互作用的评价析因设计各处理组间在均衡性方面的要求与完全随机设计一致 析因设计可以提供三方面的重要信息 各因素不同水平的效应大小各因素间的交互作用通过比较各种组合 找出最佳组合 39 39 5 2 4成组序贯设计 groupsequentialdesign相对于固定样本的试验而言 成组序贯设计是每一批受试对象试验后 及时对主要指标 包括有效性和安全性 进行分析 一旦可以作出结论 无论是有
15、统计学意义还是无统计学意义 即停止试验 因此既可避免盲目加大样本而造成浪费 又不致于因样本过小而得不到应有的结论 40 40 一般试验的基本思想 N个患者接受治疗 41 41 成组序贯试验的基本思想 n个患者 n个患者 n个患者 42 42 例 成组序贯试验 NGF用于治疗正己烷中毒引起的周围神经病 采用成组序贯试验 共240例 分5阶段 每阶段48例 第一阶段第二阶段安慰剂组2 88 3 185 81 6 75NGF组24 13 12 2127 33 12 26t4 376706 74495P0 00007080 000000 43 43 成组序贯试验 成组序贯设计是期中分析的扩展 常用于大
16、型的观察期较长的 或事先不能确定样本含量的临床试验 成组序贯设计的盲底要求一次产生 分批揭盲 每一批受试对象中试验组与对照组的例数相等或比例相同 且不宜太少 批次以不大于5为宜 以减少多次揭盲带来的信息损耗 由于多次重复运用假设检验 故需要对每次检验的 名义 水准 进行调整 以控制总的检验水准为 0 05 44 44 5 2 5多阶段设计 45 45 单阶段设计的样本含量及临界值 p1 p0 0 20 46 46 二阶段设计的样本含量及临界值 p1 p0 0 15 47 47 二阶段设计的样本含量及临界值 p1 p0 0 20 48 48 例 二阶段设计 据估计 每年全世界有50万人被诊断为头颈部鳞状细胞癌 为初步评价顺铂 sunitinib 治疗头颈部鳞状细胞肿瘤 squamouscellcarcinomaoftheheadandneck 的有效性和安全性 采用多中心二阶段设计 49 49 例 二阶段设计 设计参数如果疾病控制率25 则有进一步研发的价值 p0 10 p1 25 取 0 15 0 1 Simon的优化设计共需要观察37例 由此算得界值分别为 1 17和5 37 50
