临床生化自由基NO多糖复合物ppt课件

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1、临床生化 第一章自由基 周亚军 1 第一章自由基与NO生物学 一 概念 1 定义 自由基是指带有未配对电子的原子 基团 分子等 可以独立存在 O2 e O2 小圆点代表未成对电子 特点 化学性质特别活泼 容易和别的化学物质发生化学反应 第一节自由基 freeradical O2 HO 2 3 每个人的身体内都免不了会产生自由基 因为人体要新陈代谢 就需要由氧化反应产生的能量 这些氧化反应就是自由基的重要来源 人类在极端不良情绪下 如愤怒 紧张 恐惧等 也会产生自由基 另外 一些外来因素 如紫外线 X射线 电磁波 致癌物质 酒精 一些药物和污染物质等 也会导致自由基的产生 自由基的客观存在 4

2、许多疾病可称之为 自由基 疾病 其中包括我们常见的动脉硬化 中风 心脏病 白内障 糖尿病 癌症等 自由基 疾病 5 6 自由基导致衰老的加速 衰老又使得人体在 消灭 自由基方面的功能减弱 自由基和衰老使得人体的健康陷入了一个恶性循环 自由基导致衰老的加速 7 2 产生 A BA B 均裂法 A BA B H2OH OH 电子俘获法 异裂 均裂 均裂 电磁辐射 热能 如 线粒体呼吸链传递的氧化还原反应中可产生 例 QQH QH2 H e H e O2 O2 O2 O2 e 8 而氧是最容易得到电子的元素 科学家们发现损害人体健康的自由基几乎都与那些活性较强的含氧物质有关 如活性氧 9 二 活性氧

3、的概念 活性氧指氧的某些代谢物以及一些反应产生含氧产物 其特点是含氧 而且化学性质比基态氧活泼 超氧阴离子O2 氢过氧基HO2 过氧化氢H2O2羟自由基HO 脂过氧基ROO 10 活性氧的产生 抗氧化系统 线粒体中嘌呤分解代谢CytP450自氧化中性粒细胞和巨噬细胞辐射作用 一级抗氧化防御系统 过氧化氢酶 超氧化物歧化酶 SOD 谷胱甘肽系统 GSH 抗氧化剂 Vc 二级氧化防御系统 DNA修复 蛋白修复和降解 解毒系统 膜修复 再生系统 脂质过氧化 DNA损伤 蛋白质氧化 细胞损伤和死亡 细胞的活性氧的产生和抗氧化系统 O2 HO 11 三 活性氧在机体内的生成及化学反应 一 O2 超氧阴离

4、子 生成与化学反应 1 生成 12 两条主要的呼吸链 NADH氧化呼吸链 琥珀酸氧化呼吸链 Cu 13 1 线粒体呼吸链传递的氧化还原反应中可产生 例 QQH QH2FMN FAD FMN FAD H e H e O2 O2 e O2 O2 O2 O2 当电子传递体数量不足或受抑制时易产生O2 e 14 2 组织炎症区中性粒细胞 巨噬细胞的磷酸戊糖通路旺盛产生NADPH H 增加 NADPH H O2NADP 2H 2O2 NADPH氧化酶 3 缺血缺氧时 黄嘌呤氧化酶催化反应中产生 次黄嘌呤 2O2 H2O黄嘌呤 2O2 2H 黄嘌呤氧化酶 2O2 H2O尿酸 2O2 2H 黄嘌呤氧化酶 4

5、 药物 毒物在生物转化过程中产生 如阿霉素等 15 岐化反应O2 O2 2H H2O2 O2 Haber weiss反应H2O2O2 HO OH 质子化反应O2 H HO2 氢过氧基 O2 过度金属 Fe2 2 O2 参与的化学反应 水溶液中 16 1 生成 通过Haber weiss反应产生 OH H2O的电离辐射 均裂H2OH2O H OHH2O H OH 二 OH生成与化学反应 x 射线 2 参与化学反应类型 氢抽提反应 加成反应 电子转移反应 OH对生物大分子损伤最明显 例如可使核酸分子中相邻两个TT 失去模板作用 OH可引发膜脂质过氧化 17 LHL H2OL LOO 脂过氧基LOO

6、 LHLOOH L LO LOO H2O 脂质过氧化物生成 膜磷脂的多不饱和脂肪酸中的链式反应 脂质过氧化作用是链式反应 氧自由基反应呈链式爆发 OH O2 OH是脂质过氧化作用的主要引发剂 脂自由基 脂质过氧化链式反应 脂质过氧化物 18 膜 多不饱和脂肪酸中的链式反应 19 四 活性氧对机体的伤害 蛋白 功能降低 H2O2使CuZnSOD中的Cu2 Cu1 肽键断 蛋白交链 羟化 降解等 DNA损伤 环的破裂 核苷酸链的断裂脂类 脂质过氧化作用 老年色素的形成 20 自由基 人类一些疾病与衰老的根源 攻击正在复制中的基因 诱发癌症发生 激活人体免疫系统 使人体表现出过敏反应 作用于酶系统

7、使皮肤失去弹性脆性增加导致静脉曲张水肿 侵蚀脑细胞 使人得早老性痴呆的疾病 氧化血液中的脂蛋白 造成胆固醇向血管壁的沉积 引起心脏病和中风 引起关节膜及关节滑液的降解 从而导致关节炎 侵蚀眼睛晶状体组织引起白内障 侵蚀胰脏细胞引起糖尿病 21 大量研究已经证实 人体内本身就具有清除多余自由基的能力 这主要是靠内源性自由基清除系统 它包括超氧化物歧化酶 SOD 过氧化氢酶 CAT 谷胱甘肽过氧化物酶 维生素C 维生素E 还原型谷胱甘肽 GSH 胡萝卜素和硒 酶 抗氧化剂 22 在自然界中 可以作用于自由基的抗氧化剂范围很广 种类极多 我国一些特有的食物 绿茶等 和药用植物 丹参酮 中 含有大量的

8、酚类物质 23 如何降低自由基对人体的危害 利用内源性自由基清除系统 发掘外源性抗氧化剂 自由基清除剂 非酶抗氧化剂 抗氧化酶 食物 药用植物 24 活性氧的产生 抗氧化系统 线粒体中嘌呤分解代谢CytP450自氧化中性粒细胞和巨噬细胞辐射作用 一级抗氧化防御系统 过氧化氢酶 超氧化物歧化酶 SOD 谷胱甘肽系统 GSH 抗氧化剂 Vc 二级氧化防御系统 DNA修复 蛋白修复和降解 解毒系统 膜修复 再生系统 脂质过氧化 DNA损伤 蛋白质氧化 细胞损伤和死亡 O2 HO 25 六 机体抗氧化防卫系统 一 抗氧化酶 1 超氧化物岐化酶 SOD O2 O2 2H O2 H2O2Cu ZnSOD

9、胞浆MnSOD 线粒体 SOD SOD 2 过氧化氢酶 CAT 2H2O2O2 H2O CAT FeSOD 26 ROOH2GSHNADP H2O2 ROHGSSGNADPH H 磷酸戊糖途径 H2O 3 过氧化物酶 主要是含Se的谷胱甘肽过氧化酶GSH PX GSH PX 二 非酶抗氧化剂VE VC GSH 雌激素 中草药中某些成分如丹参酮 黄酮 人参皂甙等 过氧化物 27 自由基产生 抗氧化系统 一级抗氧化防御系统 过氧化氢酶 超氧化物歧化酶 SOD 谷胱甘肽系统 GSH 抗氧化剂 Vc Freeradicals 脂质过氧化 DNA损伤 蛋白质氧化 细胞损伤和死亡 生理作用 自由基的稳衡性

10、 28 七 自由基的有益作用 1 自由基与重要生物活性物质合成的关系 2 自由基的解毒作用 3 自由基与机体免疫系统的关系 返回章 29 凝血酶原的合成与氧自由基的关系O2 CO2 活性碳 羧化酶 活性碳 在羧化作用中起羧化剂的作用 1 自由基与重要生物活性物质合成的关系 返回节 凝血酶原前体羧化 30 2 自由基的解毒作用 返回节 外来物质 药物 毒物 如各种麻醉剂 杀虫剂 烷烃系列石油产品 致癌物质 各种药品 脂肪酸等 31 返回节 细胞色素P450通过羟化作用的解毒机制T 毒物 药物等 32 吞噬细胞杀死侵入机体的有害微生物的最重要机理是能产生有毒的各种活性氧呼吸爆发 当吞噬白细胞进行吞

11、噬作用时 常与氧化代谢突然增长联系在一起羟自由基的作用 白细胞中超氧阴离子与H2O2 HO 丙二醛 强力杀菌 3 自由基与机体免疫系统的关系 返回节 33 第二章糖蛋白 蛋白聚糖 第一节糖蛋白第二节蛋白聚糖 第三节细胞外基质 34 蛋白脂 糖 糖蛋白蛋白聚糖 糖脂 糖蛋白 糖50 糖脂 35 第一节糖蛋白 一 结构 短链寡糖糖蛋白 36 糖苷键 乙酰葡萄糖胺 乙酰半乳糖胺 天冬酰胺 丝 苏氨酸 N 连接糖蛋白 O 连接糖蛋白 37 组成寡糖链的单糖及其衍生物主要有7种 葡萄糖 Glc 半乳糖 Gal 甘露糖 Man 岩藻糖 Fuc N 乙酰葡萄糖胺 GlcNAc N 乙酰半乳糖胺 GalNAc

12、 N 乙酰神经氨酸 NeuAc 唾液酸的一种 38 寡糖链有不同糖苷键形式 形成不同分支如 1 2 1 3 1 2 1 3 组成糖链的糖基种类 数目 排列顺序不同 组成多种多样的寡糖链 寡糖链丰富的结构变化蕴藏着丰富的信息 寡糖链 39 40 糖肽键 即指糖基第1个碳原子上的羟基与多肽链氨基酸残基上的酰胺基或羟基之间脱水形成的糖苷键 见后图 N 糖苷键 由多肽链的天冬酰胺的酰胺氮与N 乙酰葡萄糖胺羟基相连 糖肽键 O 糖苷键 由多肽链的丝 苏氨酸的羟基与N 乙酰半乳糖胺羟基相连 41 糖苷键 天冬酰胺 丝氨酸 N 乙酰葡萄糖胺 GlcNAc N 乙酰半乳糖胺 GalNAc N 连接糖蛋白 O

13、连接糖蛋白 42 一 N 连接糖蛋白 1 糖基化位点Asn X Ser Thr X为脯氨酸以外的任何氨基酸 2 N 连接寡糖链的结构 共性 五糖核心 见后图 按与五糖核心连入糖基不同 43 高甘露型 复杂型 杂合型 2 9Man 兼两者 44 3 N 连接寡糖链的生物合成 糖链与肽键合成同时进行 第一阶段寡糖脂质中间体的合成与转移 见后图 在内质网以长萜醇 多聚 顺 异戊烯醇dolichol dol 作为糖链载体 以UDP或GDP糖衍生物为糖基供体 由特异性糖基转移酶催化 直至形成G寡糖 一种14个糖基的寡糖 构成长萜醇焦磷酸寡糖 即 寡糖 脂质中间体 G寡糖转移到内质网腔与新生多肽中Asn

14、X Ser Thr中的Asn位点共价连接 45 特异性糖基转移酶 G寡糖 46 G寡糖 修剪与延长 47 在粗面内质网与高尔基体中 在相应糖苷水解酶和糖基转移酶作用下 糖键修剪 延长等改造 形成各型N 连接寡糖 第二阶段与肽键结合的寡糖链的修剪与延长 高甘露型 复杂型 杂合型 48 二 O 连接糖蛋白 1 O 连接寡糖链结构 糖基化位点的序列不清楚 但常在Ser Thr密集区并有脯氨酸的序列中 O 连接寡糖链无共同核心结构 糖链结构差异大 O 连接寡糖链结构GalNAC O Ser Thr N 乙酰半乳糖胺 49 2 O 连接寡糖键的生物合成 O 连接寡糖链的合成是在多肽链合成后进行的 Gal

15、NAC O Ser Thr GalNAC转移酶 UDP GalNAC 糖基转移酶 O 糖基化始于内质网 而加入末端糖基在高尔基体 糖基 1 2 GalNAC O Ser Thr 无需寡糖脂质中间体的合成 即无载体 N 乙酰半乳糖胺 50 二 糖蛋白中寡糖链的功能 糖蛋白 可溶性糖蛋白 血浆蛋白等 膜糖蛋白 受体蛋白 离子通道蛋白等 寡糖链结构可影响蛋白部分的构象 聚合 降解 糖蛋白相互识别与结合等过程 一 寡糖链对糖蛋白理化性质的影响1 粘蛋白具有润滑 保护作用 胃肠道 呼吸道中的黏液 2 一般寡糖成份有抵抗外界变性因素的作用 稳定糖蛋白 抗蛋白酶水解 体内蛋白大多数为糖蛋白 51 二 寡糖链

16、对新生肽链的影响1 在肽链折叠并维持正常空间结构方面起作用一些N 连接寡糖链参与新肽链的折叠 维持其正常空间结构2 影响糖蛋白在细胞内的分拣和投送 52 在内质网合成 高尔基体内磷酸化 例 溶酶体酶 糖链 甘露糖 6 P溶酶体膜上相应受体 甘露糖 6 P受体 酶进入溶酶体若末端甘露糖不被磷酸化 溶酶体酶 血浆 疾病 53 三 寡糖链对糖蛋白生物活性的影响 部分糖蛋白 部分激素 酶等 HMGCoA还原酶无糖链 活性下降90 四 寡糖链的分子识别作用精子与卵子识别 受体与配体识别 ABO系统中血型物质差异等均与糖链结构有关 细胞之间传递信息 如接触抑制 参与细胞分化与器官的形成 五 寡糖链与细胞恶变有关 寡糖链结构在恶性细胞中改变 含岩藻糖糖蛋白出现 54 第二节蛋白聚糖 PG 一 分子组成 糖 50 ECM之一 细胞 细胞 核心蛋白包埋在糖胺聚糖中 55 一 核心蛋白 见后图 与糖胺聚糖链共价结合的蛋白质称为核心蛋白 蛋白聚糖通过特异结构域可锚定在细胞表面或细胞外基质的大分子上 56 57 N 糖苷键 由多肽链的天冬酰胺的酰胺氮 O 糖苷键 由多肽链的丝氨酸的羟基 蛋白质与糖胺聚糖链共价