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1、2020 6 18 1 遗传药理学与临床合理用药 是由于某些病人血浆胆碱酯酶灭活减慢 作用增强并延长的缘故 这一不良反应与葡萄糖 6 磷酸脱氢酶 G 6 PD 缺乏导致对伯氨喹敏感的红细胞内谷胱甘肽浓度降低有关 现在可以将其归因于乙酰化酶缺陷者对诸如异烟肼 普鲁卡因胺和苯肼哒嗪等氧化性药物的不良反应 第一节概述 2020 6 18 2 3 又称药理遗传学 它研究机体遗传因素对药效学和药动学影响的学科 是近年来药理学与遗传学 生物化学 分子生物学等多学科相结合发展起来的边缘学科 主要研究各种基因突变与药物效应及安全性之间的关系 以便弥补仅凭血药浓度监测无法解释的异常药动学与药效学现象 遗传药理学
2、 Pharmacogenetics 2020 6 18 4 1957年Mostusky首先提出不同个体 对某药物的特异质反应与遗传缺陷有关 1959年FriedrichVogel首先应用 遗传药理学 一词 1962年Kalow发表了遗传药理学的专著 1973年世界卫生组织 WHO 发表了 遗传药理学 专题技术报告 近年来 作为临床药理学的分支遗传药理学发展非常迅速 遗传药理学的发展史 2020 6 18 5 细胞色素P450酶超家族中一系列特异酶的分离纯化 其药物代谢的基因多态性不断被研究者发现并作了深入研究 单核苷多态性 SNPs 是产生药物代谢和反应个体差异的遗传基础 随着20世纪90年代
3、人类基因组计划 HumanGenomeProject HGP 的实施 HGP目前可以预见的应用领域有三个部分 一是疾病基因组学 二是环境基因组学 三就是遗传药理学 2020 6 18 6 遗传药理学的研究范围遗传变异对药物反应的影响 基因调节大分子 包括药物代谢酶 对药代动力学和药效动力学的影响 对药物有无遗传性异常反应的预测 药物对基因的影响 包括致癌致畸作用的遗传学基础 遗传病的药物和基因治疗 2020 6 18 7 遗传药理学的一些基本概念 遗传的主要物质基础是细胞核染色体上的DNA DNA是携带遗传基因 传递遗传信息最基本的物质 正常人细胞中有23对染色体 其中22对常染色体 auto
4、some 一对性染色体 sexchromosome 储有遗传信息的DNA片段称为基因 一个基因在同源染色体的相同座位上的一种形式称为等位基因 allele 2020 6 18 8 基因型 genotype 在基因水平上描述遗传特征 例如血红蛋白S等位基因引起的镰状细胞贫血 遗传表型 phenotype 描述明显的遗传特征 这是由基因型和环境因素共同作用导致生物体的可见性状 2020 6 18 9 遗传因素对药物反应的影响 可通过单基因遗传或多基因遗传实现 单基因遗传在人群中的分布特点是 多峰 不连续曲线分布 单基因遗传变异是指一个等位基因发生变异而影响药物代谢 它是指性状或疾病按照孟德尔提出的
5、 分离律 和 自由组合律 而传递 2020 6 18 10 遗传药理学的研究方法 2020 6 18 11 小结 2020 6 18 2020 6 18 12 第二节遗传变异对药物代谢的影响 13 关于药物代谢酶基因变异的研究已取得很大进展 药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白功能发生改变 导致表型多态性在代谢其作用底物药物时引起药物体内清除率改变而产生不同的药物浓度 药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响 2020 6 18 2020 6 18 14 细胞色素P450 CYP450 酶 CYP450 15 是一类亚铁血红素 硫醇盐蛋白的超家族 是参与内源性物质和包括药物 环境化合物在内的外源
6、性物质氧化代谢的主要酶系 在人类有功能意义的同工酶有约50种 其中有三种酶系作用最强 P4501 2和3系 即CYP1 CYP2和CYP3系 许多P450具有遗传多态性 是引起个体间和种族间对同一底物代谢能力不同的原因之一 2020 6 18 根据Nelson于1993年最新命名规则 凡P450基因表达的P450酶系的氨基酸同源性大于40 的称为同一族 表示为CYP后标一阿拉伯数字 如CYP2 氨基酸同源性至少大于55 以上者为同一亚族 表示为后加一大写字母 如CYP2D 每一亚族中的单个P450酶 individual 则是在表达式后再加上一阿拉伯数字 如CYP2D6 在此基础上 Daly等
7、提议将编码CYP2D6的所有等位基因 包括野生型和突变型 表示为CYP2D6之后以 隔开后再加上一罗马字母和阿拉伯数字的复合体 如CYP2D6 6A 2020 6 18 16 2020 6 18 17 18 CYPlA2是CYP450超家族中一个重要药物氧化代谢酶 它催化药物如咖啡因 华法林 醋氨酚 茶碱 普萘洛尔等的体内代谢 此外还参与内源活物质17 雌二醇 雄烯二酮代谢和许多前致癌物或前毒性物质在体内的激活 细胞色素P4501A2 CYP1A2 2020 6 18 19 编码人类CYPlA2的基因位于15号染色体上 全长7 8kb 包括7个外显子和6个内含子 CYPlA2基因具有遗传多态性
8、 现已发现15种突变等位基因 其中四种具有功能意义 其中CYPlA2 1F可引起CYPlA2诱导性增强 其发生率在中国人群中约为0 67 其他均导致CYPlA2活性降低 2020 6 18 20 CYPlA2活性增强可能是结肠癌 膀胱癌和肺癌的危险因素 CYPlA2的C734A基因多态性可能与抗精神病药物所导致的迟发性运动功能障碍有关 2020 6 18 21 经CYP2C9代谢的药物有华法林 苯妥因 洛沙坦 依贝沙坦 甲苯磺丁脲 格列口比嗪 氟伐他汀 托塞咪 三甲双酮及各种非甾体类抗炎药如双氯芬酸和布洛芬 它还参与一些前药如环磷酰胺和异环磷酰胺以及前致癌物质的激活 部分激素和内源性物质也是C
9、YP2C9的底物 如孕酮 睾酮 花生四烯酸和亚油酸等等 细胞色素P4502C9 CYP2C9 2020 6 18 22 编码人类CYP2C9蛋白的基因定位于10号染色体 CYP2C9 3是中国人中已知的主要突变等位基因 其频率2 1 4 5 2020 6 18 23 细胞色素P4502C19 CYP2C19 CYP2C19亦是多态性表达的P450酶 为代谢S 美芬妥英的氧化酶 也称S 美芬妥英4 羟化酶 CYP2C19基因定位在10号染色体 10q24 1 10q24 3 至少存在14种突变基因 2020 6 18 24 人群中常见的突变等位基因为CYP2C19 2与CYP2C19 3 CYP
10、2C19 2等位基因在亚裔人 25 的出现频率大于白种人 13 而CYP2C19 3频率亚裔人为8 白种人小于1 2020 6 18 25 细胞色素P4502D6 CYP2D6 酶 仅占肝脏中总CYP的1 2 但已知经其催化代谢的药物却多达80余种 包括 受体阻滞剂 抗心律失常药 抗精神病药等 异喹胍经CYP2D6氧化代谢生成4 羟异喹胍经尿排泄 异喹胍的氧化代谢在人群呈现二态分布 其表型表现为强代谢者 EM 和弱代谢者 PM 2020 6 18 26 迄今已发现与CYP2D6有关的50多处突变和70多个等位基因 其中许多可导致慢代谢表型 PM 的出现 不同CYP2D6等位基因的频率存在着种族
11、差异 例如白种人PM发生率为5 10 而中国人仅为1 左右 相反中国人却存在着约36 酶活性下降的中速代谢者 IM 其分子机制为存在着催化活性下降的CYP2D6 10等位基因频率在中国人中间高达58 2020 6 18 27 编码CYP2D6酶的基因位于22号常染色体上 最常见的是CYP2D6 3A CYP2D6 4A和 4B CYP2D6 5和CYP2D6 6A 这些突变基因使酶的活性消失 并因此决定为PM表型 中国人PM主要是CYP2D6基因缺失 CYP2D6基因多态性影响其底物的体内代谢和效应 2020 6 18 28 CYP3A4是肝微粒体中含量丰富且底物范围广的一种CYP450酶 有
12、研究表明 CYP3A4野生型比突变型的个体对于化疗药物 表鬼臼毒素等 所致的白血病有更高的发生率 认为与野生型增加导致DNA损伤的反应中间物的产生有关 细胞色素P4503A4 CYP3A4 酶 2020 6 18 29 药物代谢转移酶NAT2基因多态性 药物乙酰化代谢受肝内胞浆酶N 乙酰基转移酶 N acetyltransferase NAT 控制 N 乙酰化是大多数肼和芳香胺类药物清除的主要代谢途径 经由NAT代谢的药物及物质有异烟肼 咖啡因 氨苯砜 嗪肼苯哒 普鲁卡因胺 氨力农 丙基硫氧嘧啶 联苯胺等 2020 6 18 30 药物的乙酰化代谢呈不连续多态性分布曲线 可分为快乙酰化代谢者和
13、慢乙酰化代谢者 二者的发生率有明显的种族差异 慢乙酰化代谢者 东方人群10 30 西方人群40 70 爱斯基摩人无 2020 6 18 31 乙酰化代谢多态性对药物的影响 药物不良反应和药物疗效 不良反应与血药浓度密切相关的药物 慢乙酰化者易发生不良反应 同样剂量的药物慢乙酰化者敏感而快乙酰化者则可能无效 2020 6 18 32 人体内有两种N 乙酰化转移酶 N acetyltransferase NAT NAT1和NAT2 药物的乙酰化代谢多态性主要和NAT2基因变异有关 近年来NAT1基因研究发现其也有多态性 乙酰化表型实验 异烟肼实验 咖啡因实验 2020 6 18 33 NAT2 N
14、AT2野生型等位基为NAT2 4 有9种最为常见突变等位基因 不同的NAT2等位基因构成不同的表型而有快 中 慢乙酰化代谢者之分 快型乙酰化代谢者的基因型为NAT2 4的纯合子或杂合子 慢型乙酰化代谢者为各种突变等位基因的组合 而中间型则NAT2 4和其他突变等位基因构成的杂合子 某些非遗传因素也可以增强或减弱乙酰化反应 例如饮酒 大量摄取葡萄糖等 2020 6 18 34 快 慢乙酰化者的发生率有很大的种族差异 白种人的快乙酰化者占30 50 中国人为70 80 加拿大爱斯基摩人则可高达95 以上 通过查明快 慢乙酰化表型的分布率 有助于对经乙酰化代谢的药物的治疗效应或毒性作用的控制 202
15、0 6 18 35 在使用常规剂量时 经乙酰化代谢的药物在慢乙酰化者中容易发生不良反应 如应用肼屈嗪后 慢乙酰化者较多产生抗核抗体和系统性红斑狼疮样反应 其降压作用也明显增强 应用普鲁卡因酰胺后 慢乙酰化者易出现抗核抗体阳性 比快乙酰化者较早发生狼疮 而且发生率也较高 柳氮磺胺吡啶的副作用如溶血等在慢代谢者中常见 2020 6 18 36 以异烟肼治疗结核时 慢乙酰化者易发生外周神经病 可因异烟肼蓄积引起肝细胞混合功能氧化酶抑制 肼屈嗪和普鲁卡因铵在慢乙酰化者中可引起系统性红斑狼疮 可能与自然界产生的胺和肼化合物代谢不全引起 2020 6 18 37 乙酰化表型和某些自发性疾病的发生有关 慢乙
16、酰化者的肝脏和肠粘膜不能充分代谢致癌物芳香胺类物质 致使到达膀胱的芳香胺类物质增多 膀胱粘膜的乙酰化酶不能有效代谢芳香胺类物 较易发生膀胱癌 此外还和结肠直肠癌 喉癌 乳腺癌等的发生相关 在风湿性关节炎的发病方面 快乙酰化者中发生机率增高 而且发病年龄提前 应用柳氮磺胺吡啶治疗时 比慢乙酰化者需较大剂量 但上消化道不良反应较之少见 2020 6 18 38 2 NATl NATl和NAT2有87 的同源性 NATl主要呈单态性 代谢对氨基水杨酸和对氨基苯甲酸 NAT2则呈多态性 代谢异烟肼 磺胺二甲嘧啶和普鲁卡因胺等 在不同人群中NAT1等位基因发生频率存在种族差异 高活性的突变等位基因NATl 10亚洲人中的发生频率明显高于白人 NAT1的快型基因NATl 10与膀胱癌和结肠癌易感性呈正相关 而与肺癌易感性呈负相关 2020 6 18 39 乙醇 酒精 脱氢酶和乙醛脱氢酶 酒精不耐受和酒精代谢乙醇 酒精 脱氢酶 ADH 为二聚体 由两个分子量各为4kD的亚单位组成 胎儿的ADH无活性 直到5岁左右才逐步达到成人的活性水平 2020 6 18 ADH活性受遗传控制 有5种结构基因编码人
