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1、1 第三章药物代谢动力学Pharmacokinetics 药物分子的跨膜转运 药物的体内过程 药物消除动力学体内药物的药量 时间关系药物代谢动力学重要参数 2 Drugatabsorptionsite Metabolites Excreteddrug Druginbody 用药后体内药量的变化曲线 3 滤过Filtration 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道 受流体静压或渗透压的影响 水溶性扩散 肠黏膜上皮细胞等大多数细胞的膜孔道4 8 仅水 尿素等小分子 Mr 100 水溶性物质能通过 除CNS外 毛细血管内皮细胞 尤其是肾小球 对大多数血浆溶质均可通透 4 简单 被动扩散Simple
2、Passivediffusion 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 特点 转运速度与药物的脂溶度成正比 顺浓度差进行 不耗能 转运速度与浓度差成正比 转运速度与药物解离度 pKa 有关 5 酸性药 Acidicdrug HA H A 碱性药 Alkalinedrug BH H B 离子障 iontrapping 分子极性低 疏水 溶于脂 易通过膜离子极性高 亲水 不溶于脂 不易通过 pH和pKa决定药物分子的解离 指数相关cf p5 6 载体转运Carrier mediatedtransport 需依赖细胞膜上的特定载体 涉及载体蛋白的构象变化 特异性 选择性 饱和性 竞争性 7 二 药物的
3、体内过程 吸收 Absorption 从给药部位进入体循环 口服给药 Oralingestion 吸收部位主要在小肠 停留时间长 经绒毛吸收面积大 毛细血管壁孔道大 血流丰富 pH5 8 对药物解离影响较小 药物经由给药部位进入直至排出体外 ADME 8 Fick扩散律 Fick sLawofDiffusion 胃肠道各部位的吸收面大小 m2 直肠0 02胃0 1 0 2小肠100大肠0 04 0 07 9 不同给药方式下的血药浓度变化 气雾吸入 腹腔注射 舌下含服 直肠灌注 皮肤贴剂 10 分布 Distribution 药物从血液循环到达作用 储存 代谢及排泄等部位 11 血浆蛋白结合 P
4、lasmaproteinbinding 可逆平衡 Reversibleequilibrium 结合量与D PT和KD有关 可饱和性 Saturable DP不能通过细胞膜 暂时贮存于血液 非特异性和竞争性 磺胺类vs甲苯磺丁脲 Nonspecific competitive cf p9 12 血脑屏障 Blood brainbarrier BBB 大分子 脂溶度低者及DP不能通过 具有中枢神经作用的药物其脂溶度一定高 也有载体转运的 eg D Glc可以通过 炎症时通透性 eg penicillinforbrainfever 由毛细血管壁和神经胶质细胞构成 cf p9 13 代谢 生物转化 M
5、etabolism Biotransformation 部位 主要在肝脏 其它如胃肠 肺 皮肤及肾步骤 分两阶段 酶促 进行 生物转化本质 在体内温和环境中 药物经由酶促作用形成极性高而易于排泄的新化合物 期反应 PhaseII 内源性葡糖醛酸 硫酸 醋酸等与药物或 期反应形成的新功能基团共价结合成高极性分子 易被肾脏排泄 期反应 PhaseI 经由氧化 还原 水解等引入 暴露特定的基团如 OH NH2 SH等 生成极性增高的代谢产物 大多无活性 14 酶催化反应类型 专一性酶催化具有很强选择性 活性很高的酶类 胆碱酯酶 AChE 灭活乙酰胆碱 单胺氧化酶 MAO 转化单胺类药物 非专一性酶催
6、化 cf Tab 2 1 主要指肝细胞中的微粒体混合功能氧化酶系统 肝药酶 由许多结构和功能类似的细胞色素P450同工酶 CYP 组成 参与内源性物质和外源性物质如药物的代谢 phaseI 15 肝药酶催化反应模式 CytochromeP450cycleindrugoxidations RH2 NADPH H O2 RHOH NADP H2O 本质上是底物RH2经由单加氧反应形成羟化产物 故亦称为细胞色素P450单加氧酶系统 H 肝药酶特性 选择性低 能催化多种药物转化 变异性较大 常因遗传 年龄 营养和疾病等机体状态的影响而存在明显的个体差异 酶活性易受外界理化因素影响 cf Fig 2 4
7、 16 生物转化导致药理活性改变 灭活 inactivation 大多数药物在转化后其代谢产物的药理活性会减弱或无活性 活化 activation 少数药物经转化后会出现药理活性 是为前体药物 Pro drug 可避免口服给药时首过消除对药物的灭活 原形药物 parentdrug 经生物转化后生成的代谢产物具有多种形式 其药理作用可能减弱或加强 甚至出现毒性 转化 解毒 17 排泄 Excretion 药物及其代谢产物经由排泄 分泌器官排出体外的过程 排泄途径 肾脏 主要 消化道 肺 皮肤 唾液 乳汁等 18 酸性碱性 两种非特异性转运机制 99 的H20和脂溶性药物 尿1ml min 肾小球
8、滤过率 GFR 125ml min 血浆流量650ml min 滤过主动分泌 被动 重吸收 肾脏排泄Kidneyexcretion 特异性转运机制 cf p14 肾小管内 外浓度差相等逐渐升高最大 eg Glc AA 自学 19 Liver Gut Fecesexcretion Portalvein 胆汁排泄Biliaryexcretion Bileduct 由肝细胞分泌到胆汁中的某些药物与葡糖醛酸结合并排入小肠后 可被酶再次水解成原形药物并被肠粘膜上皮细胞重吸收而经由肝门静脉返回体循环 相应延长血药浓度的维持时间 与肾脏类似 肝脏也能用主动转运方式将药物及其代谢物从胆汁排泄 肝肠循环hepa
9、toenteralrecycling 自学 20 药物消除速率 dC dt kCn 一级消除 Firstorderelimination 恒比消除 药物浓度按恒定比例消除n 1dC dt kC 零级消除 Zeroorderelimination 恒量消除 药物浓度按恒定量 速率消除n 0dC dt k 三 药物消除动力学EliminationKinetics 21 转运 消除速度与浓度差成正比 大多数药物在体内均如此 消除半衰期为常数 t1 2 0 693 k 药物达一定浓度且机体消除能力达最大后的消除动力学 因消除能力饱和 单位时间的消除药量不变 故消除速度与药物浓度无关 22 少数药物具有
10、混合速率 苯妥英 水杨酸和乙醇等在用药量大时会超过机体的最大消除 极限速率 使单位时间内的血药浓度只能按照恒定的极限量消除而表现为零级动力学 但随着血药浓度的逐渐降低也可相应转化为一级动力学消除 低浓度 10mg L 零级 23 药物的血浆浓度随时间推移而发生的变化可用时量曲线表示 以血药浓度为纵坐标 时间为横坐标作图 time concentrationcurve 循环血液是药物和代谢物在体内吸收 分布 代谢和排泄的媒介 达到动态平衡时 各种体液 组织和靶标部位的药物浓度与血药浓度有着固定的比例关系 有些体液难于采集 而血药浓度具有代表性且外周血的采集很便利 因此在实验中成为最常用的样本 四
11、 体内药物的药量 时间关系Timecourseofdrugconcentration 24 时量曲线变化规律 药物代谢排泄相后期药物吸收 消除 药物吸收分布相初期药物吸收 消除 峰浓度药物吸收 消除 药物的吸收 分布 代谢和排泄之间没有严格的分界线 最小效应浓度 25 可借用酶动力学的M M方程来描述血药的时量曲线变化 酶促反应速率v相当于以动态表达血药浓度随时间变化的速率 酶促反应最大速率Vmax相当于药物消除的最大速率 米氏常数Km相当于消除速率为最大速率一半时的药物浓度 底物浓度s转为血药浓度 负号表示其浓度随时间下降 cf p19 26 一次给药 cf Fig 2 9 27 hrs P
12、lasmaconcentration 达峰时间 Tmax 给药后达到峰浓度的时间多为2hrs 1 3 AUC Areaundercurve 峰浓度 Cmax 一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡 28 多次给药临床上借此使血药浓度达有效范围 稳态血药浓度 steady stateconcentration 29 五 药物代谢动力学重要参数Importantparametersinpharmacokinetics 时量曲线经由数据处理可以得到药物在体内吸收 分布及消除各个环节的相关参数 用以定量描述药物的体内过程以及给药后血药浓度的变化规律等 对于调节和控制血药浓度以达到期望的药物效应具有
13、重要的临床应用价值 消除半衰期 血浆清除率 表观分布容积 生物利用度 30 消除半衰期 t1 2 Half time 为血药浓度下降一半所需的时间ct c0 1 2 按一级速率消除的药物的t1 2为一恒定值 不因血浆药物浓度高低而变化 t1 2 0 693 k 按零级速率消除的药物的t1 2不是固定值 可随药物浓度的变化而改变 t1 2 0 5 c0 k 31 一级速率消除时的体内药量变化 就一级速率消除药物而言 体内药量每隔t1 2即消除一半 单次给药后经过5个t1 2 体内药量已基本消除完毕 剩余量 5 若以每间隔1个t1 2重复给药 体内的药物剩余量在经过5个t1 2时可达96 9 而此
14、后无论重复给药多少次 能够达到的最高药物累积量将逼近初始给药量的一倍 200 32 t1 2的意义 反映机体消除药物的能力 快慢程度 与药物转运和转化的关系为 一次用药经过5个t1 2后体内药物经消除仅剩下给药量的3 12 而每间隔一个t1 2用药一次 5个t1 2后体内药物的累积量即可达稳态浓度 97 通常按t1 2长短将药物分为5类 超短效24h 若肝肾功能不良而影响到消除速率常数Ke值变小 药物的t1 2将相应延长 33 血浆清除率 CL Plasmaclearance 为肝 肾等器官的药物清除率总和 相当于单位时间内有多少容积血浆的药物被清除 L h或L kg h CL Ke Vd c
15、0 Vd AUC D0 AUC 取决于肝 肾等器官的清除能力CLT CLL CLK CLO 肝功能主要影响脂溶性药物的清除 肾功能主要影响水溶性药物的清除 34 表观分布容积 Vd Apparentvolumeofdistribution 为假设体内药物均匀分布时由血药浓度推算得到的药物分布体液容积 L kg 静脉注射给药时测定最为简便 Vd D0 c0 D c 与血药浓度反相关 由于实际上体内药物并非均匀分布 故Vd不代表药物在体内分布的真实体液容积 Vd的意义 cf p23 代表药物透膜转运及分布至体内各部位的特定常数 取决于药物自身的理化性质 反映药物剂量与血药浓度的相关性 可用以估算出
16、应当给予的药量 De Vdce 及体内药物的存留量 Dr Vdcr 35 血浆3L细胞间液11L细胞内液32L 70kg体重成人总体液量 46L 药物特性Vd甘露醇不能透过血管壁 静注后分布于血浆0 06链霉素不能透过细胞壁 口服不吸收0 25静注后分布于细胞外液异烟肼分布于细胞内 外液0 67利福平穿透力强 分布达全身体液0 97和脂溶性组织氯喹富集于肝 肺和脾等115 超过机体容积多倍的Vd值意味着药物在某些器官 组织的高浓度积蓄 36 生物利用度 F Bioavailability 药物经血管外 ev 给药后能被吸收进入体循环的百分数 AbsoluteF血管外给药的AUC ev 与静脉给药的AUC iv 比值的百分数 RelativeF相同给药方式下测试药物的AUC test 与标准药物的AUC standard 比值的百分数 37 生物利用度的吸收速率 有些药物的不同制剂即使其曲线下面积AUC相等 但相应曲线的形状却并不相同 表现为峰浓度Cmax及达峰时间Tmax各异 而后者主要是由于这些药物的吸收速率不同所造成的 足以影响疗效甚至产生毒性 38 复习思考题 由某一药物的dos
