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1、慢性收缩性心力衰竭治疗的策略 华中科技大学同济医学院附属协和医院心血管病研究所戴闺柱 1 心力衰竭 心脏病最后的大战场EBraunwaldACC2003心力衰竭正在成为21世纪最重要的心血管病症 2 心力衰竭是由于任何原因的初始心肌损伤 心肌梗死 血液动力负荷过重 炎症 引起心肌结构和功能的变化 最后导致心室射血 充盈功能低下 3 对心衰发生发展机制的认识心衰治疗概念的根本性转变 4 心衰发生发展的机制 50年代 80年代 初始的心肌损伤以后所引起的血液动力学应力促发了对循环的不良作用血液动力学异常与症状相关 与心衰进展 长期预后 死亡率无关 90年代 至今初始的心肌损伤以后 神经内分泌 细胞
2、因子系统的长期 慢性激活促进心肌重塑 引起心室结构 功能的变化导致心室射血 充盈功能低下 5 心肌重塑的特征 病理性心肌细胞肥大伴胚胎基因再表达 心肌细胞的凋亡与坏死 ECM的过度沉积或降解增加临床表现为 心肌肌重 心室容量的增加 心室形状的改变 横径增加呈球状 6 心衰治疗决策的演变50年代 80年代 纠正血液动力学异常 强心 利尿 扩血管 一直被认为是经典的 心衰常规治疗 50 60年代洋地黄 增强心肌收缩力 减慢房颤室率利尿剂 大大改善水肿 60 70年代血管扩张剂 降低后负荷 阻断心衰的正反馈机制 CO 降低前负荷 减轻肺淤血 70 80年代cAMP依赖性正性肌力药 inodilato
3、r 受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂 7 大量有对照的 随机双盲临床试验的结果却表明 正性肌力药和单纯的血管扩张剂虽有短期的血液动力学效应长期治疗却增加死亡率和病残率 猝死亦增加 FromhopetohypeHowwegoneastray HeartFailure Aprophecyin2001 提示 血液动力学效应和降低病死率效应的不一致性 对以血液动力学为治疗终点提出了质疑 8 神经内分泌拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂和 受体阻滞剂等治疗早期 对血流动力学的改变不明显 甚至恶化 长期应用 却能逆转心肌重塑 改善心肌的生物学功能 左室射血分数增加 临床情况改善 提高生活质量并能成功地降低心衰的死
4、亡率和病残率 地高辛具有独立于正性肌力作用以外的神经内分泌作用 亦是唯一的不增加心衰死亡率的正性肌力药 DIG试验 9 Myocardialinjury ActivationofANS RAASendothelin AVPinflammatorycytokinesoxidativestress Cardiacfunction BlockersofACEaldo badren AT1 ETA TNF a receptors remodelinghypertrophyapoptosis Acute adaptive 戴闺柱 10 戴闺柱 神经内分泌细胞因子系统的激活与心肌重塑之间形成恶性循环阻断神
5、经内分泌细胞因子系统的激从而阻断恶性循环是治疗心力衰竭的关键 11 心衰治疗决策的演变 90年代 2001 修复衰竭心肌的生物学性质阻断神经内分泌 细胞因子系统的激活和心肌重塑之间的恶性循环 治疗的关键 心衰治疗概念的根本性转变 从短期的 血液动力学 药理学措施转变为长期的 修复性策略 目的是有利地改变衰竭心脏的生物学性质 12 传统的心衰常规治疗 强心 利尿 扩血管已被以神经内分泌拮抗剂为主的新的 常规治疗 或 标准治疗 所取代 ACE抑制剂 受体阻滞剂 利尿剂 有时加用地高辛 13 心衰的治疗目标应不仅仅是改善症状 提高生活质量更重要的是针对心肌重塑的机制延缓和逆转心肌重塑的发展从而降低心
6、衰的死亡率和病残率 14 已列为标准治疗或常规治疗的药物1 利尿剂2 ACE抑制剂3 受体阻滞剂4 地高辛1 3联合应用 或1 4联合应用 15 利尿剂有液体滁留的全部心衰患者ACE抑制剂全部心衰患者 除非有禁忌征 受体阻滞剂无液体滁留 病情稳定的全部心衰患者 除非有禁忌征地高辛为缓解症状时加用 16 ACEInhibitors ACornerstoneoftheTreatmentofHeartFailureBraunwaldENEngJMed1991 17 ACEinhibitorsarenowconsideredtobeacornerstoneinthemanagementofmostfo
7、rmsofheartfailureandmanyformsofcardiachypertrophy Braunwald BristowCirculation2000 戴闺柱 18 ACE抑制剂的作用 作用于RAS的ACE通路 使AI转变成A 减少同时抑制循环RAS和组织RAS作用于激肽酶 抑制缓激肽的降解 使BK增加 通过BK PGI2 NO通路使NO增加 戴闺柱 戴闺柱 19 39个应用ACE抑制剂治疗心衰的临床试验 8308例心衰 1361例死亡 不包括心肌梗死后患者 所有入选患者均为慢性收缩性心力衰竭 EF 35 45 在利尿剂基础上加用ACE抑制剂 并用或不用地高辛 结果 都能改善临床
8、情况 对轻 中 重度心衰均有效 使死亡的危险性下降24 95 可信限13 33 亚组分析进一步表明ACE抑制剂能延缓心室重塑 防止心室扩大的发展 包括无症状性心衰患者 39个试验结果总结 戴闺柱 20 ACE抑制剂所有心衰患者 包括NYHAI级无症状患者 均应给予ACE I治疗 除非有禁忌症或不能耐受ACE抑制剂必需无限期的持续应用根据临床试验结果 建议应用较大剂量必需从极小剂量开始 每3 7天剂量加倍 直至达目标剂量或最大耐受量 戴闺柱 21 ACE抑制剂 慎用于 双侧肾动脉狭窄 血肌酐水平显著升高 225 2 mol L 3mg dl 高血钾症 5 5mmol L 低血压 收缩压 90mm
9、Hg 需经处理后再决定是否给予ACE抑制剂 戴闺柱 22 ACE抑制的不良反应 与A 抑制有关的不良反应 低血压 肾功能恶化 钾潴留 激肽积聚有关的不良反应 咳嗽 血管性水肿 戴闺柱 戴闺柱 23 ACE抑制剂治疗心衰每治疗74例可防止1例死亡ACE抑制剂合并 阻滞剂治疗心衰每治疗21例可防止1例死亡 戴闺柱 24 b阻滞剂是一很强的负性肌力药 以往一直被禁用于心衰的治疗b阻滞剂治疗心衰的临床试验亦表明 治疗初期对心功能有明显的抑制作用 LVEF降低 但长期治疗 3月时 则一致改善心功能 LVEF明显增加这种急性药理作用与长期治疗截然不同的效应被认为是内源性心肌功能的 生物学效应 而且是一种时
10、间依赖性生物学效应 人体研究和动物实验均表明心功能的改善是由于内源性心肌细胞收缩功能的加强 戴闺柱 25 美托洛尔提高扩张型心肌病的左心室射血分数 P 0 05 P 0 0001 P 0 013 与标准治疗比较 HallSA etal JAmCollCardiol1995 35 1154 1161 4035302520 左心室射血分数 标准治疗美托洛尔 基线第一天第一月第三月 戴闺柱 26 b受体阻滞剂之所以能从 心衰的禁忌症 转而成为常规治疗的一部分 就是因为走出了 短期 药理学 治疗的误区 认识到了长期治疗的 生物学效应 这也就是近年来心衰治疗概念发生根本性转变的依据 即 修复性策略 改变
11、衰竭心脏的生物学性质 戴闺柱 27 n 10135 22个随机对照试验 不包括COPERNICUS和BEST 总死亡率的危险比 0 65 95 Cl0 53 0 80 一致降低心衰病人的猝死率MERIT HF 41 P 0 002 CIBISII 44 P 0 001 b阻滞剂治疗心力衰竭荟萃分析 BrophyJM等AnnInternMed2001 戴闺柱 28 NYHA分级与死亡形式 MERIT HF 死亡率n 103 NYHAII 其他24 其他15 死亡率n 232 NYHAIII 心力衰竭26 猝死59 死亡率n 27 NYHAIV 其他11 戴闺柱 心力衰竭26 29 防止 延缓和逆
12、转心肌重塑 临床试验表明长期应用b阻滞剂4 12月后能降低心室肌重 容量 改善心室形状抗心律失常作用 b阻滞剂一致的降低心衰病人的猝死率抗心肌缺血作用 b阻滞剂早已列为冠心病二级预防的药物 b阻滞剂治疗心衰的有利作用 戴闺柱 30 病情稳定的全部心衰患者 除非有禁忌症无液体潴留 近期内未静脉应用正性肌力药的NYHAIV级心衰患者EF值下降的NYHAI级心衰患者近期心肌梗死的患者 受体阻滞剂 戴闺柱 31 支气管痉挛性疾病心动过缓 心率 60次 分 II度及以上房室传导阻滞 除非已按装起搏器 有明显液体潴留 需大量利尿者 暂时不能应用 b阻滞剂的禁忌症 戴闺柱 32 起始治疗前病人已无明显液体潴
13、留 体重恒定 干体重 利尿剂已维持在最合适剂量 b阻滞剂必须从极小剂量开始 美托洛尔12 5mg 日 比索洛尔1 25mg 日 卡维地洛3 125mg一日二次 每2 4周剂量加倍 达最大耐受量或靶剂量后长期维持 不按照病人的治疗反应来确定剂量 b阻滞剂的起始和维持治疗 戴闺柱 33 受体阻滞剂的起始剂量和靶剂量 戴闺柱 起始剂量 mg 靶剂量 mg day 1 Bisoprolol1 2510 CIBISII Metoprololtartrate12 5150 MDC MetoprololsuccinateCR12 5 25200 MERIT HF Carvedilol6 2550 U S S
14、tudy COPERNICUS 34 戴闺柱 受体阻滞剂应用时的监测 低血压 特别是有 阻滞作用的制剂易于发生 一般在首剂或加量的24 48小时内发生 可将ACE抑制剂或扩血管剂减量 一般不将利尿剂减量 液体潴留和心衰恶化 常在起始治疗3 5天体重增加 如不处理 1 2周后常致心衰恶化 应告知病人每日秤体重 如有增加 立即加大利尿剂用量 心动过缓和房室阻滞 和 阻滞剂剂量大小成正比 如 心率 55次 分 或出现II III度房室阻滞 应将 阻滞剂减量 35 受体阻滞剂应用时的监测 应避免突然撤药 因可引起病情显著恶化如在 受体阻滞剂用药期间 心衰有轻或中度加重 首先应调整利尿剂和ACE抑制剂用
15、量 以达到临床稳定如病情恶化需静脉用药时 可将 受体阻滞剂暂时减量或停用但应尽量避免停用 以免产生反跳减量过程也应缓慢 每2 4天减一次量 2周内减完病情稳定后再加量或继续应用如需静脉应用正性肌力药时 磷酸二酯酶抑制剂较 受体激动剂为合适因后者的作用可被 受体阻滞剂所拮抗 戴闺柱 36 利尿剂应与ACE抑制剂 阻滞剂合用 利尿剂是标准治疗中必不可少的组成部分目的是控制心衰患者的液体潴留 以保证血管紧张素转换酶抑制剂 受体阻滞剂的疗效和减少它们的不良反应 所有有症状的心衰患者 目前和 或以前有液体潴留者 都必需应用利尿剂 NYHA心功能 级患者并无液体潴留 一般不需应用利尿剂 利尿剂以最小有效量
16、维持 利尿剂 戴闺柱 37 地高辛是惟一被推荐应用于慢性收缩性心力衰竭长期治疗的正性肌力药 但已从主导的 首选药的地位降为辅助用药 应用的目的是改善症状 应与利尿剂 某种ACE拮抗剂和b阻滞剂联合应用 地高辛也可用于伴有快速心室率的心房颤动患者 尽管b阻滞剂可能对运动时心室率增加的控制更为有效 地高辛没有明显的降低心衰患者死亡率的作用 因而不主张早期应用 不推荐应用于NYHAI级患者 洋地黄在心力衰竭治疗中的应用 戴闺柱 38 单纯的血管扩张剂由于激活神经内分泌而使 心衰恶化增加病死率已被排除在慢性心衰 长期的 常规治疗之外仅适用于短期治疗以缓解症状 戴闺柱 39 其他药物 选用于某些病人 醛固酮受体拮抗剂AII受体拮抗剂 戴闺柱 40 醛固酮受体拮抗剂 临床试验表明 RALES EPHESUS试验 可降低重度心衰和心肌梗死后心衰患者的死亡率 对上述心衰患者可考虑应用 推荐剂量 螺内酯20mgqd 戴闺柱 41 A 受体拮抗剂LosartanvsCaptopril ELITEII OPTIMAL Losartan未能表明优于或相等于Captopril 不能耐受ACE I时 可代以ARB
