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1、 恶性肿瘤与血栓 马军哈尔滨血液病肿瘤研究所 恶性肿瘤患者血栓栓塞 静脉血栓栓塞症 venousthromboembolism VTE 深静脉血栓形成 deepvenousthrombosis DVT 肺栓塞症 pulmonarythromboembolism PE VTE DVT PE同一疾病 不同阶段 部位的两种表现形式 静脉血栓栓塞症 VTE 是指静脉内形成血凝块 导致深静脉血栓 DVT 和 或肺栓塞 PE 静脉血栓栓塞症 VTE 主要的致死性疾病之一 每年VTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多4 5倍1 2在美国每年肺栓塞症 PE 导致约三十万人死亡1VTE住院患者致死率1 1
2、2 PE 老年患者中年死亡率达39 3DVT 老年患者中年死亡率达21 3 PE也许是住院患者中最有可能预防的致死性疾病4 ACS Breastcancerfactsandfigures 2001 Anderson etal ArchInternMed1991 KniffinWDJr etal ArchInternMed1994 154 8 861 6 Clagett etal Chest1995 108 312S 334S 血栓形成肿瘤患者的隐形杀手 恶性肿瘤猝死患者的尸检表明 肺栓塞的检出率45 55 脑 肝 心脏及其他脏器血栓形成或栓塞也非少见 恶性肿瘤患者易患VTE的因素 Rudolf
3、Virchow 1821 1902 静脉血淤积 血小板异常 肿瘤病人的高凝状态 血管壁损伤 Virchow s理论 病例 男 46岁 主要为低热 咳血两周 经CT及支气管镜诊断为非小细胞肺癌 NSCLC 给予健泽及顺泊化疗 GC方案 共进行二个疗程 停疗后四天突然发生胸痛 呼吸困难 经上呼吸机治疗无效死亡 临床诊断 化疗后肺感染 左心衰竭 进行局部解剖死因 肺静脉栓塞 不同肿瘤或不同治疗方式的血栓发生率 血栓发生率 恶性脑膜瘤 n 75 24 0宫颈癌 n 75 DDP EPO 放疗 22 6前列腺癌 n 30 17 0宫颈癌 n 53 DDP EPO 放疗 13 0卵巢癌 n 47 10 6
4、生殖细胞肿瘤 n 179 8 4非霍奇金淋巴瘤 n 93 6 6霍奇金病 n 177 6 0肺癌 n 537 4 4宫颈癌 n 72 DDP 放疗 2 7 注 上述肿瘤患者皆为接受化疗者 恶性肿瘤合并VTE死亡率大幅升高 LevitanN etal Medicine1999 78 285 肿瘤类型与VTE 肺栓塞发生率 北京协和医院曾回顾2002 2008年间43 967例实体恶性肿瘤住院患者120例 0 27 发生肺栓塞 MaSQ LinY YingHY etal Solidmalignanciescomplicatedwithpulmonaryembolism clinicalanalys
5、isof120patients ChinMedJ 2010 123 1 29 33 发病机制 高凝状态 血液淤滞 血管壁损伤 肿瘤相关促凝因子细胞因子促凝反应 肿瘤相关卧床体弱瘤栓肿瘤压迫 肿瘤相关直接侵蚀中心静脉置管抗癌损伤内皮C因子损伤内皮 Virchow s理论 癌症手术患者VTE发生率高达40 HillenAnnOncol2000 预防与治疗 临床问题 住院患者是否应该接受针对VTE的预防性抗凝治疗 门诊 可活动患者是否应该在全身化疗的同时进行预防性抗凝治疗 手术患者是否需要围手术期VTE预防 恶性肿瘤患者出现VTE 最佳的可以预防VTE复发的治疗药物 恶性肿瘤患者没有出现VTE 是否
6、需要接受抗凝药物治疗以提高生存 LymanGH etal JClinOncol25 5490 5505 ENDORSE研究全球VTE预防现状 Medical Surgical 52 atriskforVTE 50 receiveACCPrecommendedprophylaxis 64 atriskforVTE 59 receiveACCPrecommendedprophylaxis 42 atriskforVTE 40 receiveACCPrecommendedprophylaxis 68 183例患者 32个国家 358个医疗机构入组时间2006 8 2 2007 1 4 PROTECH
7、T研究 化疗患者的血栓预防 那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险 2个组中各发生11起静脉血栓栓塞事件血栓栓塞事件中有15起发生在肺癌患者 那屈肝素组4 安慰剂组8 8 NNT 22 7 事件发生率 P 0 033 P 0 177 P NS 低分子肝素对普外科手术患者进行VTE预防 那屈肝素与安慰剂在接受普外科手术的癌症与非癌症患者中的比较4498名病人 多中心 随机 双盲试验33 5 伴有癌症那屈肝素 0 3mL每天一次 vs 安慰剂 至少7天 PezzuoliGetal IntSurg1989 74 205 10 术后出血较安慰剂组少 p 0 01 0 36 0 80 0 09 0 1
8、8 患者 0 1 0 5 0 09 0 36 p 0 05 p 0 05 NS 总死亡率 致死性PE 血栓栓塞性死亡率 依诺肝素用于肿瘤手术后VTE预防 151位行腹部和盆腔手术的肿瘤患者 来自日本最新的多中心 开放式研究 113位于手术后24 36h内 皮下注射依诺肝素 20mg 次 q12h 使用14天 38位于手术后 使用间歇充气装置 IPC 依诺肝素组 IPC组 MasatoSakon etal ThrombosisResearch 2010 依诺肝素14天方案用于腹部和盆腔肿瘤术后VTE的预防 与IPC相比 更好地降低VTE发病率 且不增加出血风险 1 2 19 4 低分子量肝素vs
9、 VKA在癌症和非癌症VTE患者中的长期治疗 随机 开放标签试验 158名DVT患者22 2 合并癌症那屈肝素 0 1mL 10kgbid 使用3个月 随后 如有需要 改为每天一次 再使用3个月 vs 醋硝香豆素 使用3至6个月 这在初始治疗后使用 初治 全部患者 那屈肝素0 1mL 10kgbid 治疗至少3天 Lopez BeretPetal JVascSurg2001 33 77 90 CONKO 004 依诺肝素伴化疗治疗晚期胰腺癌 试验组 使用依诺肝素100IU kg 每天一次 持续3月 以后每天4000IU维持 同时姑息性化疗 对照组 化疗同时 未使用依诺肝素 3 12月后 试验组
10、VTE发生率显著下降 且不增加大出血风险 312例晚期胰腺癌患者 JClinOncol28 15s 2010 结论 在进行细胞毒性药物化疗的晚期胰腺癌患者 同时予依诺肝素治疗在深静脉血栓一级预防上是安全有效的 VTE预防指南推荐 以上措施均需排除禁忌症及出血后实施 机械 IPCGCS药物 低分子肝素普通肝素磺达肝癸钠华法林 李XX 女 36岁 卵巢癌 做卵巢及部分宫体切除 扫荡盆腔淋巴结手术 术前血液学 凝血项及纤溶检查正常 未进行血栓预防治疗 术中顺利 输血400ml 血浆400ml 术后六小时清醒 在术后监护室监护 血压 呼吸 心率 血气 血离子均正常 PT正常 APTT较对照缩短10 1
11、2 FDP724 蛋白C下降 术后十二小时病人突然出现烦躁不安 口渴 血压30mmHg 心率160次 分 咳血 呼吸急促 血氧下降 立即给予上呼吸机 升压药 胶体 立即排胸片 CT 凝血项 PT APTT缩短 诊断 肺栓塞 立即给予若宝思泰 tPA抗血栓肝素抗凝治疗 经过72小时抢救及溶栓治疗后好转 大约经过二周治疗脱离危险 接受了治疗或未经治疗的死亡率基于EPI GETBO研究 1所估算VTE 事件 CohenAT Presentedatthe5thAnnualCongressoftheEuropeanFederationofInternalMedicine 2005 1OgerE Thro
12、mbHaemost 2000 83 657 60 事件数 25个欧盟国家总的VTE事件和死亡率 静脉血栓栓塞症 VTE 主要的致死性疾病 每年VTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多4 5倍1 2在美国每年肺栓塞症 PE 导致约三十万人死亡1VTE住院患者致死率1 12 PE 老年患者中年死亡率达39 3DVT 老年患者中年死亡率达21 3 ACS Breastcancerfactsandfigures 2001 Anderson etal ArchInternMed1991 KniffinWDJr etal ArchInternMed1994 154 8 861 6 Clagett e
13、tal Chest1995 108 312S 334S PE也许是住院患者中最有可能预防的致死性疾病4 因素分值 修正的Geneva评分 修正的Geneva评分加拿大wells评分 因素分值 体征心率74 94次 分 3 95次 分 5下肢单侧消肿或有触痛 4 症状单侧下肢疼痛 3咯血 2 体征心率74 94次 分 3 95次 分 5下肢单侧消肿或有触痛 4 PE可能性评估总分低0 3中等4 10高 11 因素分值 加拿大wells评分 因素分值 体征心率74 94次 分 3 95次 分 5下肢单侧消肿或有触痛 4 症状咯血 1 体征心率 100次 分 1 5有DVT的体征 3 PE可能性评估
14、 3级 总分低0 1中等2 6高 7PE可能性评估 2级 总分PE可能性小0 4PE可能性大 4 易患因素年龄 65岁 1既往DVT或PE病史 31个月内有过外科手术或骨折病史 2恶性肿瘤 2 易患因素既往DVT或PE病史 1 5最近接受过手术或有卧床病史 1 5肿瘤 1 诊断标准PE临床可能性低中高 排除肺梗塞肺动脉造影正常 D 二聚体阴性 高敏感检测法 肺通气 灌注扫描正常 多排CT正常 明确诊断肺梗塞肺动脉造影提示PE 肺通气 灌注扫描阳性 下肢静脉超声式近端DVT 多排CT提示PE 注 有确诊价值 无确诊价值 需进一步检查 诊断价值有争议可考虑进一步检查 目前主要抗凝药物 普通肝素需监
15、测APTT 血小板计数长期应用肝素可能会导致骨质疏松低分子肝素无需常规监测生物利用度接近90 严重出血并发症较少 较安全 维生素K拮抗剂需常规监测INR值易受许多药物及富含维生素K食物的影响Xa因子抑制剂 磺达肝癸钠高度选择性X因子间接抑制剂安全性优良 抗凝药物作用的靶点 X因子 Xa因子 II因子 IIa因子 纤维蛋白原 纤维蛋白 IX因子 VII因子 Xa因子抑制剂 低分子肝素 普通肝素 维生素K拮抗剂 维生素K拮抗剂 CLOT 低分子量肝素长期治疗VTE优于口服抗凝药 6个月期间 低分子量肝素治疗癌症患者VTE复发显著低于口服抗凝药 并且无出血危险 LeeAYYetal NEnglJMe
16、d 2003 349 146 153 对于肿瘤未发生转移试验组 LMWH治疗组患者的病死率显著低于OAC治疗组 JClinOncol 2005 23 10 2123 2129 36 Vs20 P 0 03 利伐沙班显著减少了有症状复发性VTE事件 优效性检验P 0 076 非劣效性检验p 0 0001 p 0 0001 不良反应Einstein DVT研究中 两组的出血性事件没有显著差异 BullerHR ASHAnnualMeeting2010abstract187 FAMOUS试验 低分子量肝素的抗肿瘤作用 随机选取未患有VTE的肿瘤患者 N 385 LMWH s c 每天1次5000IU d 12个月 安慰剂 12个月 此外 Klerck等同样对未发生血栓的晚期恶性肿瘤患者分别随机注射nadroparin或安慰剂 共治疗6周 平均随访1年 考察LMWH对没有患静脉血栓的晚期癌症患者生存时间的影响 JClinOncol23 2130 2135 2005结果显示 注射LMWH组患者的生存期平均为8个月 注射安慰剂组患者的生存期平均为是6 6个月 两组具有统计学显著差异 第12个月终点
