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1、新型口服抗凝药 2020 6 18 1 内容提要 背景特性临床应用风险控制总结展望 2020 6 18 2 血栓性疾病 CoronaryarterydiseaseIschemicstrokePTEAtrialfibrillationDVTPAD 2020 6 18 3 纤维蛋白 血小板 红细胞 血栓的构成 血栓是机体维护血管壁结构完整的一种防护性反应 2020 6 18 4 动脉血栓形成 高流速 高度依赖血小板 动脉 TM PGI2 预防和治疗动脉系统血栓抗血小板 抗凝治疗 2020 6 18 5 静脉血栓形成低流速对血小板依赖程度很低 静脉 TM PGI2 预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主
2、 2020 6 18 6 背景 传统口服抗凝药华法林是不可或缺的治疗和预防房颤血栓和深静脉血栓药物华法林剂量个体差异大 受多种药物和食物影响有出血危险性 1 3 每年 需频繁监测INR 治疗窗窄 患者依从性较差 服用率低 国外50 60 新型口服抗凝药 NewOralAnticoagulants NOACs 应运而生 2020 6 18 7 AdaptedfromBatesBrJHaematol2006 特性 Xa IIa TF VIIa IX IXa VIIIa Va 阿哌沙班 Apixaban 利伐沙班 Rivaroxaban 依度沙班 Edoxaban X 纤维蛋白原 纤维蛋白 达比加群
3、 Dabigatran II 华法林 Wafarin NOACs是针对特异性凝血因子的药物 2020 6 18 8 特性 与华法林比较NOACs的优势和劣势 2020 6 18 9 特性 服用新型口服抗凝药物无需进行常规凝血监测急诊手术 严重出血或血栓事件 合并用药 可疑过量等情况需评估NOACs的抗凝作用NOACs对凝血指标影响的最大程度出现在其到达血浆峰浓度时 不同患者NOACs的半衰期对凝血指标影响较大蝰蛇凝血时间 ECT 可定量评估达比加群的活性 其升高3倍提示出血风险增加 稀释凝血酶时间 dTT 与达比加群的血浆浓度呈直线相关 NOACs对凝血指标的影响 2020 6 18 10 特
4、性 不同NOACs的药物代谢动力学特点 2020 6 18 11 临床应用 非瓣膜病心房颤动 NVAF 静脉血栓栓塞 VTE 骨科手术 2020 6 18 12 NOACs用于NVAF的 期临床试验 临床应用 2020 6 18 13 达比加群 Dabigatran 前体药物 达比加群酯 在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群生物利用率为6 5 半衰期为12 17小时 经肾脏排泄率为80 临床应用中不需要严密的剂量监控虽然APTT不宜用于精确量化达比加群的血浆浓度 但在紧急状况可用于判断是否抗凝过度 2020 6 18 14 房颤伴 1危险因素没有抗凝禁忌症患者来自44国家的951中心 华法
5、林调整INR2 0 3 0N 6000 达比加群酯110mgBIDN 6000 盲法结果判定 RE LY 非劣效性检验设计 R 双盲 开放 达比加群酯150mgBIDN 6000 ConnollySJ NEnglJMed 2009Sep17 361 12 1139 51 2020 6 18 15 Connollyetal NEJM 2009 RE LY 卒中或周围血管栓塞 ConnollySJ NEnglJMed 2009Sep17 361 12 1139 51 2020 6 18 16 RE LY 缺血性或未分型卒中比较 ConnollySJ NEnglJMed 2009Sep17 361
6、12 1139 51 2020 6 18 17 RE LY 出血性卒中比较 ConnollySJ NEnglJMed 2009Sep17 361 12 1139 51 2020 6 18 18 注 净临床效益包括血管事件 总死亡率及主要出血事件 RE LY 各组临床效益比较 ConnollySJ NEnglJMed 2009Sep17 361 12 1139 51 2020 6 18 19 不同剂量达比加群临床效益比较 注 净临床效益包括血管事件 总死亡率及主要出血事件 ConnollySJ NEnglJMed 2009Sep17 361 12 1139 51 2020 6 18 20 与传统
7、的华法林相比 达比加群两种剂量均显示出优势达比加群150mg对预防卒中更有效 而达比加群110mg有更好的安全性两种有效剂量各有其优缺点 在临床上对不同特点的患者可做不同的治疗选择 RE LY结论 ConnollySJ NEnglJMed 2009Sep17 361 12 1139 51 2020 6 18 21 利伐沙班 Rivaroxaban 第一个口服直接Xa因子抑制剂特异性 竞争性直接抑制Xa因子以抑制凝血酶生成和血栓形成 对血小板聚集无直接作用 不会影响止血过程利伐沙班的生物利用度为80 2 3经肝脏代谢 1 3经肾脏排泄 2020 6 18 22 所入选病人中 只有2种风险因素而且
8、既往无脑卒中 TIA或全身栓塞病史的患者占总体10 危险因素慢性心衰高血压年龄大于75糖尿病或脑卒中 TIA或系统性栓塞 至少需要2或3项 ROCKET AF 非劣效性双盲试验 PatelMR NEnglJMed 2011Sep8 365 10 883 91 2020 6 18 23 存在风险的患者数 利伐沙班组69586211578654684406340724721496634华法林组70046327591155424461347825391538655 ROCKET AF 主要疗效终点 PatelMR NEnglJMed 2011Sep8 365 10 883 91 2020 6 18
9、24 ROCKET AF 主要次级疗效终点 PatelMR NEnglJMed 2011Sep8 365 10 883 91 2020 6 18 25 ROCKET AF 主要安全性终点 PatelMR NEnglJMed 2011Sep8 365 10 883 91 2020 6 18 26 疗效 在预防脑卒中及非CNS栓塞方面 利伐沙班的疗效不劣于华法林凡是服用研究药物的患者中 利伐沙班的疗效都优于华法林在意向治疗分析人群中 结果的趋势相似 但未达到优效性安全性 出血和不良事件发生率相近利伐沙班组颅内出血 重要器官出血及致死性出血更少结论 利伐沙班耐受性良好 一日一次 治疗期间疗效更好 且
10、出血情况有所改善 已被证实可作为华法林替代药物 ROCKET AF总结 PatelMR NEnglJMed 2011Sep8 365 10 883 91 2020 6 18 27 阿哌沙班 Apixaban 也是口服Xa因子拮抗剂对游离的和与凝血酶原结合的Xa因子均有抑制作用多数 约70 通过粪便残渣排泄 因此有望用于有肾功能不全的患者 2020 6 18 28 ARISTOTLE 非劣效性双盲试验 GrangerCB NEnglJMed 2011Sep15 365 11 981 92 2020 6 18 29 ARISTOTLE的主要结果 GrangerCB NEnglJMed 2011Se
11、p15 365 11 981 92 2020 6 18 30 阿哌沙班较华法林预防中风或血栓栓塞的效果更好出血并发症发生率更低 死亡率更低 ARISTOTLE结论 GrangerCB NEnglJMed 2011Sep15 365 11 981 92 2020 6 18 31 Apixaban5mgBID2 5mgBID 在选择的病人 阿司匹林 81 324mg d AF合并 1危险因素不适合服用VKA 主要终点 卒中或系统性栓塞 5 600病人 AVERROES 优效性双盲试验 R 36个国家 522个中心 双盲 ConnollySJ NEnglJMed 2011Mar3 364 9 806
12、 17 2020 6 18 32 AVERROES主要结果 卒中或系统性栓塞 主要出血事件 ConnollySJ NEnglJMed 2011Mar3 364 9 806 17 2020 6 18 33 对不适合VKA治疗的患者 相对于阿司匹林 Apixaban减少卒中 50 并不增加大出血与阿司匹林相比 Apixaban可以很好耐受 尚没有肝毒性的证据对不适合VKA的房颤病人 Apixaban有可能降低危险 AVERROES结论 ConnollySJ NEnglJMed 2011Mar3 364 9 806 17 2020 6 18 34 最新房颤指南对NOACs的评价 2014AHA AC
13、C HRS房颤指南对NOACs的评价 首次将达比加群 利伐沙班 阿哌沙班作为NVAF血栓栓塞高危患者I类推荐 中重度肾功能不全的高危患者 应用NOACs需减量 NOACs不推荐用于终末肾衰竭或血液透析患者 对机械瓣膜病患者可能有害 Circulation 2014Apr10 2020 6 18 35 冠心病合并房颤的长期抗栓治疗 首选氯吡格雷 首选华法林 INR2 2 5 2020 6 18 36 达比加群预防VTE的疗效及安全性 达比加群III期临床试验的荟萃分析RE MODEL 全膝关节置换术 依诺肝素40mgqdvs 达比加群110mgbidRE MOBILIZE 全膝关节置换术 依诺肝
14、素30mgbidvs 达比加群110mgbidRE NOVATE 全髋关节置换术 依诺肝素40mgqdvs 达比加群110mgbid DatafromWolowaczSEetal ThrombHaemost2009 101 77 85 随机效应分析 2020 6 18 37 RECORDIII期系列临床研究 全世界12 734名患者 利伐沙班10mgqd与依诺肝素进行了比较双盲双模拟 平行对照设计 主要疗效终点 复合终点任何DVT非致死性肺栓塞全因死亡 安全性终点大出血临床相关的非大出血 全髋关节置换利伐沙班10mgqd 5周vs 依诺肝素40mgqd 5周 全髋关节置换利伐沙班10mgqd
15、5周vs 依诺肝素40mgqd 10 14天 随后给予安慰剂 全膝关节置换利伐沙班10mgqd 10 14天vs 依诺肝素40mgqd 10 14天 全膝关节置换利伐沙班10mgqd 10 14天vs 依诺肝素30mgbid 10 14天 4 2008年6月 2008年6月 n 4541 n 2509 n 2531 n 3149 延长疗程方案 北美方案 2008年6月 欧洲方案 延长疗程方案vs 短期疗程 2009年5月 2020 6 18 38 RECORDIII期临床研究结果 预防全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症 VTE 的疗效 显著优于 与依诺肝素相比 全髋置换RECORD1中 利伐
16、沙班使主要疗效终点 所有VTE的相对危险下降70 P 0 001 RECORD2中 利伐沙班使主要疗效终点 所有VTE的相对危险下降79 P 0 0001 全膝置换RECORD3中 利伐沙班使主要疗效终点 所有VTE的相对危险下降49 P 0 001 RECORD4中 利伐沙班使主要疗效终点 所有VTE的相对危险下降31 4 P 0 012 利伐沙班 依诺肝素 1 NEnglJMed2008 358 26 2765 2775 2 Lancet2008 372 31 39 3 NEnglJMed2008 358 26 2776 2786 4 Lancet2009 373 1673 80 2020 6 18 39 NOACs的风险管理 治疗前准备 随访所有患者应该至少每3个月进行一次专门的随访临床常规随访项目包括依从性 血栓栓塞征象 合并用药 不良反应 出血事件 血红蛋白及肝肾功能 如果临床情况有变化 可以随时随访 总原则 预防出血事件 2020 6 18 40 NOACs的药物转换 原则 药物相互转换保持抗凝作用的同时最大限度减少出血风险 2020 6 18 41 肾功能不全患者NOAC
