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1、胃癌靶向治疗新进展 2015 2020 6 18 1 肿瘤生长的关键机制 HanahanD etal Cell 2011Mar4 144 5 646 74 2020 6 18 2 胃癌治疗靶点与靶向药物 WorldJGastroenterol2014 20 2042 Onartuzumab利妥木单抗 西妥昔单抗帕尼单抗 曲妥珠单抗TDM 1 贝伐单抗Ramucimumab 阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼 Tivantinib 厄洛替尼吉非替尼 拉帕替尼 阿法替尼 达可替尼 依维莫司 2020 6 18 3 晚期胃癌患者的中位生存期 月 NEnglJM
2、ed2008 358 36 46 KangYK etal AnnOncol2009 20 666 673 BangYJ etal Lancet2010 376 687 697 靶向治疗的出现使晚期胃癌患者的生存期大幅提升 1年 2020 6 18 4 由于靶向治疗的普及 2015年NCCN指南在描述中将 化疗 变更为 全身治疗 靶向治疗的不断进步使胃癌全身治疗不再是单纯的化疗2015年NCCN指南更是废弃 化疗 或 全身化疗 的说法全部替代为 全身治疗 以兼顾化疗和靶向治疗 2020 6 18 5 2009年ToGA研究的成功宣告胃癌治疗进入分子靶向时代 BangYJ etal Lancet
3、2010 376 9742 687 97 ToGA研究是一项随机 开放 国际多中心 期临床研究 共纳入3807例进展期胃癌和胃食管结合部腺癌患者进行HER2检测 其中584例HER2阳性患者被随机分为单纯化疗组 卡培他滨或5 氟尿嘧啶 顺铂 XP FP 和曲妥珠单抗联合化疗组 曲妥珠单抗 XP FP 目前NCCN指南对于HER2检测和抗HER2治疗的推荐均是基于ToGA研究 2020 6 18 6 Ramucirumab在2014年成为纳入NCCN指南的第二种靶向治疗药物 CharlesS etal Lancet2014 383 31 39 WilkeH etal JClinOncol2014
4、 32 3 suppl AbstractLBA7 抗VEGF血管靶向药物Ramucirumab在晚期胃癌二线治疗中获得阳性结果2014年开始NCCN指南将ramucirumab 紫杉醇作为晚期胃癌2线治疗的1类优选方案 2020 6 18 7 REGARD研究RAM单药显著延长OS达1 4个月 CharlesS etal Lancet2014 383 31 39 从随机开始时间 月 41 8 31 6 17 6 11 8 mOS RAMvs 安慰剂5 2个月vs 3 8个月OS显著延长1 4个月 一项国际多中心 随机 双盲 安慰剂对照 3期临床研究 在北美 中美 南美 欧洲 亚洲 澳大利亚和非
5、洲的29个国家 119个中心进行 时间2009年10月6日至2012年1月26日 纳入355名一线含铂类或含FU方案化疗后进展的晚期胃或EGJ腺癌 2 1随机接受RAM或安慰剂治疗 治疗直至影像学确认疾病进展 毒性不耐受或死亡 研究主要终点OS 2020 6 18 8 RAINBOW研究RAM P较P单药OS显著延长2 27个月 WilkeH etal JClinOncol2014 32 3 suppl AbstractLBA7 ORR p 0 0001 月 HR 0 807 0 678 0 962 p 0 0169 HR 0 635 0 536 0 752 p 0 0001 p 0 0001
6、 延长超过2个月 一项全球性 安慰剂对照 双盲 III期研究 研究时间 2010年12月 2012年9月 纳入665名一线含铂类或含FU方案化疗后4个月内进展的转移性胃或EGJ腺癌 随机接受RAM P或安慰剂 P治疗 治疗直至疾病进展 毒性不耐受或死亡 主要终点 OS 2020 6 18 9 胃癌靶向治疗的III期临床研究 HER2阳性 IHC3 或FISH 2020 6 18 10 内容 2020 6 18 11 内容 2020 6 18 12 RAINBOW 国际 III期 双盲临床研究 Ramucirumab联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇在一线含氟尿嘧啶和铂类化疗后进展的转移性胃或胃食管
7、结合部腺癌的疗效 年龄亚组分析 RAINBOW Aglobal phase3 double blindstudyoframucirumab RAM pluspaclitaxel PTX versusplacebo PL plusPTXinthetreatmentofadvancedgastricandgastroesophagealjunction GEJ adenocarcinomafollowingdiseaseprogressiononfirst lineplatinum andfluoropyrimidine containingcombinationtherapy Anage gro
8、upanalysis KeiMuro etal 2015ASCOGIAbs11 2020 6 18 13 胃癌治疗靶点与靶向药物 WorldJGastroenterol2014 20 2042 Onartuzumab利妥木单抗 西妥昔单抗帕尼单抗 曲妥珠单抗TDM 1 贝伐单抗Ramucimumab 阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼 Tivantinib 厄洛替尼吉非替尼 拉帕替尼 阿法替尼 达可替尼 依维莫司 2020 6 18 14 以VEGF VEGFR通路为靶点的药物 阿帕替尼 SunitinibsorafenibRegorafenib 202
9、0 6 18 15 研究设计 主要终点 OS次要终点 PFS ORR和安全性 KeiMuro etal 2015ASCOGIAbs11 2020 6 18 16 研究结果 按不同年龄组进行比较 KeiMuro etal 2015ASCOGIAbs11 2020 6 18 17 安全性 3级不良事件 KeiMuro etal 2015ASCOGIAbs11 两个年龄亚组中 RAM PTX组的 3级AE发生率均较高但从整体来看两个年龄亚组 3级AE发生率相似 仅3级 2020 6 18 18 研究结论 RAM PTX组较之PL PTX组在两个年龄亚组中OS PFS和ORR的改善均相似两个年龄亚组中
10、 安全性相似 尽管 65岁亚组中 3级中性粒细胞减少和白细胞减少的发生率相对较高 KeiMuro etal 2015ASCOGIAbs11 2020 6 18 19 阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究 来自中国的突破性研究 随机 双盲 平行对照 多中心研究 优效设计 分层因素 根据受试者转移脏器数 2个 2个 主要终点 总生存期 OS 次要终点 无进展生存期 PFS 客观缓解率 ORR 疾病控制率 DCR 生活质量评分 QoL 安全性 R ASCO2014 Abstract 4003 2020 6 18 20 胃癌治疗靶点与靶向药物 WorldJGastroenterol2014 20 2042
11、 Onartuzumab利妥木单抗 西妥昔单抗帕尼单抗 曲妥珠单抗TDM 1 贝伐单抗Ramucimumab 阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼 Tivantinib 厄洛替尼吉非替尼 拉帕替尼 阿法替尼 达可替尼 依维莫司 2020 6 18 21 以VEGF VEGFR通路为靶点的药物 阿帕替尼 SunitinibsorafenibRegorafenib 2020 6 18 22 在FAS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间 CensoredLogrankP 0 0149 阿帕替尼 安慰剂 存活率 总生存期 月 FAS集中 阿帕替尼组的mOS较
12、安慰剂组延长1 8个月 P 0 0149 FAS集 全分析方案集 ASCO2014 Abstract 4003 2020 6 18 23 在PPS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间 存活率 总生存期 月 PPS集中 阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长2 6个月 P 0 0027 PPS集 符合方案集 ASCO2014 Abstract 4003 2020 6 18 24 在FAS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间 存活率 无疾病进展期 月 FAS集中 阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0 8个月 P 0 0001 FAS集 全分析方案集 ASCO2014 Abstract 4
13、003 2020 6 18 25 在PPS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间 存活率 无疾病进展期 月 PPS集中 阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0 9个月 P 0 0001 PPS集 符合方案集 ASCO2014 Abstract 4003 2020 6 18 26 阿帕替尼有效控制肿瘤进展显著优于安慰剂组 客观缓解率 ORR 包括CR和PR的病例 疾病控制率 DCR 包括CR PR和SD的病例 ASCO2014 Abstract 4003 2020 6 18 27 1 4级不良反应发生率 ASCO2014 Abstract 4003 2020 6 18 28 3 4级不良反
14、应发生率 ASCO2014 Abstract 4003 2020 6 18 29 小结 艾坦 阿帕替尼 精准强效 全球首个晚期胃癌的口服抗血管生成药物艾坦对VEGFR 2具有高度选择性 强效抗血管生成二线治疗失败后 晚期胃癌患者在阿帕替尼组的中位总生存时间仍有7 6个月 较对照组延长2 6个月 死亡风险下降接近40 阿帕替尼的不良反应可预期 可耐受 可控制 2020 6 18 30 瑞格非尼用于伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的晚期胃间质瘤 一个国际 随机 安慰剂对照 III期临床研究 GRID OS更新数据 Anupdatedoverallsurvivalanalysiswithcorrectio
15、nforprotocol plannedcrossoveroftheinternational phaseIII randomized placebo controlledtrialofregorafenibinadvancedgastrointestinalstromaltumorsafterfailureofimatinibandsunitinib GRID GeorgeD Demetri etal 2015ASCOGIAbs110 2020 6 18 31 研究背景 GRID研究是一个随机 双盲 安慰剂对照 III期临床研究研究结果显示 与安慰剂相比 瑞格非尼能够显著改善GIST患者后线
16、治疗PFS HR0 27 95 CI0 19 0 39 p 0 0001 但未观察到OS的显著改善 HR0 77 95 CI0 42 1 41 p 0 199 本次数据更新 旨在分析PBO组交叉至REG组后的OS GeorgeD Demetri etal 2015ASCOGIAbs110 2020 6 18 32 胃癌治疗靶点与靶向药物 WorldJGastroenterol2014 20 2042 Onartuzumab利妥木单抗 西妥昔单抗帕尼单抗 曲妥珠单抗TDM 1 贝伐单抗Ramucimumab 阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼 Tivantinib 厄洛替尼吉非替尼 拉帕替尼 阿法替尼 达可替尼 依维莫司 2020 6 18 33 以VEGF VEGFR通路为靶点的药物 阿帕替尼 SunitinibsorafenibRegorafenib 2020 6 18 34 研究设计 主要终点 PFS次要终点 OS疾病进展后 经中心评估盲法 PBO组患者可交叉至REG组 同时揭盲 GeorgeD Demetri etal 2015ASCOGI
