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1、高靶向载体给药系统的的分类及其设计原理葛蔓，全东琴（军事医学科学院,毒物药物研究所,北京,100850）摘要：目的：综述近年来靶向给药系统的分类及设计原理。方法：查阅了近几年文献，从不同方面阐述靶向制剂的发展。结论：靶向制剂主要是一种载体制剂，这种载体多采用超微粒物由于体内物理和生理作用能将这些微粒分散体系选择地聚集于肝、脾、淋巴等部位。TDDS 分类目前也有几种不同角度：按载体的形态和类型；按给药途径的不同；按靶向部位的不同；按靶向源动力不同；按靶向性机理不同等。随着靶向给药系统研究的深入，新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现，遇到的问题会逐步解决关键词：靶向给药，分类，特性，设计原理
2、常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向，其中靶向给药系统(Targeted drug delivery system，TDDS)的研究已经成为药剂学研究热点。TDDS 指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞的给药系统。靶向制剂最初指狭义的抗癌制剂，随着研究的逐步深入，研究领域不断拓宽，从给药的途径、靶向的专一性及特效性方面均有突破性的进展
3、，靶向制剂发展成指一切具有靶向性的制剂。靶向制剂具有疗效高、药物用量少毒副作用小等优点理想的 TDDS 应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用TDDS 要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效成功的 TDDS 应具备 3 个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解靶向制剂与普通制剂和缓控释制剂相比，具有以下特点：靶向性：药物集中于靶区；减少用药剂量；提高疗效；减少药物的毒副作用。靶向给药系统按靶向机理可分为生物物理靶向制剂、生物化学靶向制剂、生物免疫靶向制剂及双重、多重靶向制剂；按制剂类
4、型可分类微球、复合型乳剂及脂质体等；按靶区可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、淋巴靶向制剂、骨髓靶向制剂、结肠靶向制剂等，按给药途径可分为口服靶向制剂、注射给药靶向制剂、经皮给药靶向制剂及植入靶向制剂。1、分类新的工艺、设备、优秀的载体物质、辅料的诞生及应用，使靶向制剂得以迅速发展，传统的归类方式已无法清晰地分别这些新东西。TDDS 分类目前也有几种不同角度：（1）按载体的形态和类型可分为微球剂、毫微球剂、脂质体、包合物、单克隆抗体偶联物等；（2）按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及眼用给药系统等；（3）按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向
5、制剂等；（4）按靶向源动力可以分为主动靶向制剂（TDDS 主动寻找靶区） 、被动靶向制剂（TDDS 被动地被选择摄取到靶区） 、前体靶向药物。被动靶向制剂是目前研究较多也是最主要的一类靶向制剂。其中最引人注目的是脂质体（liposome） 、毫微胶囊（nanocapules） 、毫微粒（nanoparticles） 、和微球制剂（miro-spheres） 。 （5）按靶向性机理可以分为生物物理靶向制剂、生物化学靶向制剂、生物免疫靶向制剂和双重、多重靶向制剂等几类。1.1 按载体形态和类型分类1.1.1 脂质体(1iposome)脂质体作为药物载体，具有靶向性是其最大特点。它有天然靶向性、隔室
6、靶向性、物理靶向性和配体专一靶向性 5 大类型。近年来，国外有人研制出更新类型的脂质体-空间稳定脂质体。它是表面含有棕榈酰葡萄糖苷酸或聚乙二醇的类脂衍生物。其特点是在血液循环中存在时间更长，故又被称为长循环脂质体。这些 S-liposome 由于含有亲水基团而能有效地阻止血液中许多不同组分特别是调理素与其结合，从而降低与单核吞噬细胞系统的亲和力，可在循环系统中稳定存在并使半衰期延长，增加肿瘤组织对它的摄取。还由于癌增长部位及感染、炎症部位病变引起毛细血管的通透性增加，含有药物的 S-liposome 能增加药物在这些部位的聚集量；又由于脂质体药物的缓释直接作用于病变部位，增强了治疗效果。此种增
7、加药物的治疗指数的机制称为“被动靶向” 。S-liposome 的被动靶向作用已在许多动物模型上进行了研究。如小鼠结肠癌、乳腺癌、淋巴癌以及人类癌症模型等，并验证了其体内靶向作用。如有人用实验表明，阿霉素的 S-liposome 比游离阿霉素静注后在肿瘤组织中的药物浓度增加了 4-16 倍。又如，由于人体免疫缺乏病毒引起的卡巴氏瘤，其癌变部位的血管通透性显著增加，S-liposome 可将高于正常皮肤 5-11 倍的阿霉素输送到 KS部位，其总体有效率高于 80%，而且降低阿霉素的心毒性等毒副作用。另外，近年来日益受到各国药剂学家瞩目的是阳性脂质体，它是由一种中性磷脂和一种或多种阳性成分组成的
8、。其中，中性磷脂起到稳定双层膜和降低阳性成分毒性的作用，同时提供阳性脂质的细胞渗透功能，如胆固醇、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺以及二油酰磷脂酰乙醇胺等。而阳性成分则是具有不同化学结构的两性分子，多为双链季胺盐表面活性剂，为整个脂质体提供正电荷。正是由于这种性质，它可作为荷负电物质的传递载体，特别适用于蛋白质、多肽、寡核苷酸类物质、脱氧核糖核酸、核糖核酸等。如可以用其介导基因转染，使阳性脂质体与 DNA 形成复合物，介导与细胞的作用，并将 DNA 释放到细胞中，实现基因转染，所以在基因治疗方面有独特应用。脂质体(1iposome) 制剂是把药物包裹在双分子脂质膜中，此种磷脂膜与生物膜类似，成为药物的
9、载体。它与细胞膜的亲和力强，使癌细胞摄取增多，提高疗效，增加耐受性。使抗癌药物具有一定的靶向性。因双分子磷脂膜具有亲脂基团及亲水基团，可分别包裹脂溶性药物及水溶性药物。脂质体还可作抗寄生虫药载体，酶的载体，激素载体，以及抗生素载体等。包括温度一敏感脂质体：选用磷脂类的液晶转变温度(Liquidcrystalline phase transition temperature，Tc)高于正常体温几度(如 42) 。在血循环正常体温条件下，脂质体稳定无释药。在肿瘤部位以物理方法(体内深部局部升温可采用微波，射电波及超声波的能量)提高温度，使局部温度接近 Tc，脂质体中药物在短期内大量释出。以及 pH
10、 敏感的脂质体：病变组织中(肿瘤、转移灶、炎症、感染 )、pH 较正常组织低、以 pKa 在 45 的磷脂质组成脂质体膜。脂质体由胞饮进入细胞内，首先溶酶体酶释放，脂质体膜降解而释药。pH 敏感脂质体可绕过溶酶体的作用而直接释药。1.1.2 毫微粒（nanoparticles）毫微粒亦属微粒制剂，粒径范围为（10-1000nm）的形似胶态分子缔合物，分散于水中带有乳光。毫微粒优于其它微粒制剂之处在于所用材料便于进一步表面修饰，以达到主动靶向目的；成品稳定性好便于加工灭菌，可制成缓释长效的各种剂型如片剂、胶囊剂、栓剂等；可以经不同途径到达体内，对所载药品有更好的保护作用。毫微粒的包封材料多种多样
11、，主要有明胶、白蛋白、聚乳酸、聚氰基丙烯酸烷烃酯等，目前有报道用海藻类物质为材料的。毫微粒制剂的靶向给药用聚苯乙烯制成的毫微粒制剂，毫微粒的芯子内包裹磁粉(Fe。O1)，如聚戊二醛 (MTX)，白蛋白( 阿霉素)PIBCA(dactinomycin，放线菌素)及PMMA(吲哚美辛 )，动物试验以 3000 gauss 的磁铁可有效地靶向给药，浓度增高 8 倍。对病人用强磁铁导向肿瘤部位，尤其多次给药是很困难的。疏水性毫微粒制剂在血循环中消除迅速，而亲水性毫微粒制剂则存在较长时间，若表面以抗体连接，可增加特异性部位的释药。若能对肿瘤进行靶向给药，将可避免转移。靶向给药不仅靶向某一器官，而且应靶向
12、病变组织，如抗肿瘤药治疗肝癌，不应仅使肝内药物浓度高，亦应该使肝癌细胞中浓度集中，而正常肝细胞中浓度不高。许多尝试使载药毫微粒表面接上抗体，使毫微粒靶向肿瘤部位。1.1.3 微球剂(microspheres)微球剂是一种适宜的高分子材料制成的凝胶微球，一般几微米到几百微米，其中含有药物。抗癌药物制成微球剂后能改善在体内的吸收、分布，由于这种微球对癌细胞有亲和力，故能浓集于癌细胞周围，特别对淋巴系统具有指向性，可以避免被网状内皮系统的巨噬细胞吞噬。近年来，研究较多的磁性微球是将药物与铁磁性物质共同包裹于高分子聚合物载体中。用于体内后，利用体外磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位集中，主要用作抗
13、癌药物载体。动物实验及临床观察证明，磁场具有确切的抑制癌细胞生长作用，可使患者肿瘤缩小，自觉症状改善等。这种磁性载体由磁性材料和具有一定通透性但又不溶于水的骨架材料所组成，用体外磁场将其固定于肿瘤部位，释放药物，杀伤肿瘤细胞。这样既可避免伤害正常细胞，又可减少用药剂量，减轻药物毒副作用，加速和提高治疗效果，显示特有的优越性。此制剂还可运载放射性物质进行局部照射，进行局部定位造影，还可以用它阻塞肿瘤血管，使其坏死。通常用的铁磁性物质有磁铁矿羰基铁、正铁酸盐、铁镍合金、铁铝合金、r-三氧化二铁、氧化钴、三氧化二锰、 BaFe12019 及 RCOMnP 等。这些物质都具有较高的磁导率。注射用的磁性
14、微球是由铁磁性物质的超微粒子和骨架（高分子聚合物）物质组成，作为抗肿瘤药物的载体。用人血清蛋白将柔红霉素盐酸盐与巯基嘌呤包成带磁性的微球，制成了一种新型的药物载体制剂，称为磁性微球。试用于治疗胃肠道肿瘤，服用这种制剂后，在体外适当部位用一适当强度磁铁吸引，将磁微球引导到体内特定的靶区，使达到需要的浓度。这种载体可减少用药剂量，因为药物随着载体被吸收在靶区周围，使靶区很快达到治疗所需的浓度，在其它部位分布量的相应的减少，因此可降低用药剂量，加速产生药效，提高疗效；其次口服后药物极大部分在局部作用，相对地减少了药物对人体正常组织的副作用，特别降低对肝、脾、肾等造血和排泄系统的损害。1.2 按靶向源
15、动力分类1.2.1 被动靶向制剂一般的微粒给药系统具有被动靶向的性能。微粒给药系统包括脂质体(1iposome，LS)、纳米粒(nanoparticles，NP)或纳米囊(nanocape，NC)、微球(microspheres，MS)或微囊(microcapsule，MC)以及细胞和乳剂等药物载体。所用材料包括脂质(如 LS，脂蛋白，乳糜微粒，脂肪乳剂)、蛋白质( 自蛋白，明胶，胶原)、碳水化台物(右旋糖酐和淀粉)、各种高分子化合物和细胞(红细胞，逆转录病毒) 等。微粒给药系统实现被动靶向的机制在于：体内的网状内皮系统(REs，包括肝、脾、肺和骨髓等组织)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微
16、粒作为异物而摄取，较大的微粒由于不能滤过毛细血管床，而被机械截留于某些部位。例如，0 l3 tan 的微粒可被动靶向肝脏和脾脏为主的 RES，7-30 m 的微粒可被动靶向肺部，而小于 50 nm 的微粒可靶向骨髓。微粒给药系统的靶向性可通过控制颗粒的大小、控制表面电荷、选择不同表面化学性能的载体材料等来实现。LS 除具有被动靶向性外，可提高药物稳定性，降低毒性，提高生物利用度，延长作用时间。由于 LS 结构与细胞膜相似，LS 可经内吞、融合、吸附等方式，跨过细胞膜将药物导入细胞内。作为药物载体，Ls 的最大特点在于生物相容性好，毒性低。NP 或 NC 也是靶向给药系统的重要载体之一，两者在载药机制和容量方面有所不同除具有LS 的一般优势之外，在提高药物稳定性和缓释性能方面可能更为突出。但最大的特点是载体稳定性好，制法简便，可大规模制备。MS 或 MC 由于粒度较大，其靶目标有所区别，载药量可以较大，而且可能实现较长时间的缓慢释药。1.2.2 主动靶向制剂主动靶向制剂是指用修饰的药物载体作为导弹，将药物定向的运送的靶
