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1、1、抗生素工业的建立始于何时？抗生素工业的建立始于1943年，在美国首次开始工业化生产青霉素。时值第二次世界大战期间，生产的青霉素仅供军需，生产属于保密。到了1944年在青霉素生产的发酵工艺中有一次很大的改革，试验成功深层培养法，找到了适宜深层发酵的菌种，产量大大增加，青霉素才普及与民用。2、抗生素剂量的表示方法是什么？抗生素的剂量用效价单位来表示，简称单位已U代表，分为发酵液u/ml和纯品结晶粉的u/mg两种方法，。抗生素的效价单位是以其抗菌活性来表示的，一个青霉素效价单位表示能完成抑制50毫升肉汤培养基中生长的金黄色葡萄球菌的最小剂量。1毫克青霉素G钠盐的纯品能完全抑制83350毫升肉汤中
2、的葡萄菌球，因此，青霉素成品的毫克单位是1667。一个链霉素的效价单位为能完全抑制1毫升肉汤培养基中的大肠杆菌，因此，链霉素碱成品的毫克单位是1000。同理，土霉素、红霉素、卡那霉素、万古霉素、新霉素等抗生素的游离碱均以1毫克作1000单位计。氯霉素、四环素基金媚俗的盐酸也以1毫克作1000单位计。各种抗生素盐类的效价应根据其分子量换算。在实际应用上，药用抗生素的最低毫克单位是根据医疗上的要求与生产技术的水平由药典来规定。 3、目前国内外抗生素生产最高发酵水平如何？国际上最高的抗生素发酵水平是荷兰Gist公司的青霉素发酵单位已经达到89，000u/ml。尹国的青霉素最高水平是80，000u/m
3、l美国的青霉素最高水平是70，000u/ml。中国华北制药厂和哈尔并制药厂等的青霉素生产水平已经超过50，000u/ml。4、抗生素的发酵定义是什么？发酵二字在不同的情况下有不同的含义，从广义来讲，发酵是指微生物借霉的作用而只有机制发生化学反应的物质代谢过程，如酒精发酵、乳酸发酵和丙酮、丁醇发酵。以抗生素生产而言，发酵就是微生物或细胞在一定的培养条件下，分介利用各类有机物质生物合成抗生素的过程。5、抗生素发酵的特点是什么？微生物的发育过程分为两个阶段，一是大量繁殖菌体，二是菌体生长减慢穆尼细胞内大量合成各种代谢产物。因此抗生素的发酵过程也分为两个时期，第一个时期代谢旺盛，微生物分解利用培养基中
4、的营养物质来合成细胞物质，从而大量繁殖细菌体，。这是初级代谢有关霉活力高而抗生素合成有关霉受抑制，因此不合成抗生素或合成抗生素的量很少。抗生素发酵的第二个时期代谢活动减弱，触及代谢有关霉受抑制，菌丝省长大大减慢仅维持菌丝量的平衡。抗生素合成有关霉的抑制被介除，大量合成抗生素。6、如何划分抗生素发酵过程的菌丝生长期和抗生素合成期？发酵过程中菌丝生长期是在接种后到菌丝体长浓为止，约在2030个小时之间，菌丝体浓度约为4050%。菌丝生长期要求尽量缩短，以使有更多的时间合成抗生素。菌丝体长浓后一直到放罐前的平衡期为抗生素合成期，菌丝体比生长速度极低，生长的菌体仅足以弥补衰老死亡的菌体，菌体浓度相对，
5、萍恒维持在4050%菌浓。抗生素合成期要求尽量延长，是抗生素产量不断积极增多。7、发酵的培养基组成怎样才能满足菌丝生长期和抗生素合成期对营养的需求？菌丝生长需要利用碳源和氮源、无机盐的营养物质，为使菌丝体能在短时间内迅速的大量生长，发酵培养基中应提供能被迅速利用的碳源和氮源。葡萄糖属于迅速利用碳源。对于淀粉酶活力高的菌种。糊精也能被迅速利用，液化淀粉中含有一部分糊精，麦芽糖和葡萄糖可供前期生长菌丝用，玉米浆、硫酸安、尿素等属于迅速利用氮源。供前期菌丝生长用的迅速利用碳、氮源加量不宜过多，以免菌丝过量生长。葡萄糖的加量要视菌种特性而定，一般在1%左右，菌丝生长慢的放线菌可是当增量，当不宜超过5%
6、。玉米浆、硫酸安等的总量控制在0.21.5%之间，发酵培养基还应有足够量的缓慢利用碳、氮源供抗生素合成期逐步分解和利用。乳糖和淀粉等属于缓慢利用的碳源，黄豆饼粉、花生饼粉都是缓慢利用的氮源。加量根据菌种的利用能力、发酵单位的高低、周期的长短而不同。缓慢利用碳、氮源的特点是可由微生物自我控制逐步分介利用，避免分解代谢物过量积累而引起代谢的反馈调节作用，以致抗生素的合成，发酵培养基中的磷主要供合成贮能物质和核酸、磷脂等含磷细胞物质。因此，加量不能太大，一般控制在初期，既培养10小时前培养也含有一定量的磷，菌丝长浓后。培养基还需要少量的供应菌体生长和抗生素合成所需要的矿质元素和前体物质。8、碳源的作
7、用是什么？碳源是供微生物合成各类细胞物质和代谢产物的碳架。抗生素发酵使用各种糖类作碳源。糖的氧化又可产生大量生物能，供合成各种代谢产物是使用。9、不同品种的抗生素发酵使用的糖类为什么不同？不同品种的抗生素利用不同的微生物进行生产。不同的微生物因为酶系统不同，故而利用糖的种类不同，利用糖的速度也不同。例如青霉素和链霉素的生产菌适合用葡萄糖作碳源。青霉素产生菌对葡萄糖的利用速度大于链霉素产生菌的利用速度，土霉素、四环素的产生菌能利用淀粉作碳源。这些菌种细胞内含有的淀粉酶很高。10、为什么要提高土霉素产生菌的淀粉酶活力？提高菌种的淀粉酶活力可以使它提高对淀粉的利用能力，适应补糖的发酵工艺，创造是抗生
8、素高产的条件。11、为什么在发酵培养基中糖的用量大大高于其他原料？微生物的细胞物质糖类、脂肪、蛋白质、核酸、维生素以及次级代谢产物抗生素都含有大量碳原子。因此在微生物细胞中碳原子含量很高，约占干物质含量的4850%。大大超过的氮和其它元素的含量，所以在发酵培养基中糖的用量很大。12、为什么青霉素发酵采用葡萄糖滴加工艺？葡萄糖是一种能被为微生物迅速利用的碳源，由于微生物迅速分解利用葡萄糖，可以促成大量菌丝体的生长，对抗生素合成不利。还可以造成葡萄糖的分解代谢产物过多积累，应起对代谢的反馈抑制作用，抑制腺苷酸盐环化酶的活性，阻碍C-AMP的生成，影响抗生素合成基因操纵子的转录。是抗生素合成停止。采
9、用葡萄糖滴加工艺可以控制单位时间内培养液中葡萄糖的浓度，避免产生对抗生素合成有关代谢途径的反馈抑制作用，使青霉素高产。13、什么叫有机氮源？什么叫无机氮源？含有碳化合物统称为有机化合物。有机氮源就是天然蛋白质及其水解产物，以及一些含碳、含氮化合物，如黄豆饼粉、花生饼粉、棉籽饼粉、玉米蛋白粉、酵母粉、氨水等则成为无机氮源。14、抗生素发酵中如何合理施用有机氮源和无机氮源？无机氮源的分子结构简单，可以被微生物迅速利用。例如硫酸铵、硝酸铵、氨水等原料中的氨都以铵盐形式存在，铵盐可直接分解成氨而被微生物利用，以保证菌丝体的迅速生长。但是无机氮源的用量不能超过1.5%，过多的用量会导致菌丝过量生长而延迟
10、进入抗生素合成期，以及培养液中存在过量的氨、铵都可以抑制含氮底物酶的合成和抑制抗生素的合成。有机氮源是主要的氮源供体，它能被微生物缓慢的利用，作为抗生素合成阶段的营养物质，应当根据菌种的特性选用适当种类，适量的有机氮源。15、什么是生理酸性营养物质？生理酸性营养物质经微生物分解后产生酸。是培养液中的PH降低。例如，一个分子硫酸铵分解后生成两个分子氨和一个分子硫酸，氨被微生物利用，酸留在培养液中使培养液的PH值降低 。铵盐都属于生理酸性营养物质，葡萄糖也属于生理酸性营养物质，它的分解代谢产物都是一些有机酸，一会使培养液的PH值降低。当发酵通气不良时，糖便会氧化不完全，产生大量有机酸而是发酵液PH
11、值下降。脂肪分解后产生脂肪酸和氧化不全的产物，也容易使发酵液PH值降低。16、什么是生理碱性营养物质？生理碱性营养物质经微生物分解后产生碱性物质，使培养液的PH值升高。例如，一个分子氢氧化铵分解后生成一个分子氨和一个水分子，氨的积放和积累使培养液的PH值升高，。犹如一个分子尿素加水分解生成2个分子氨和一个分子二氧化碳，二氧化碳已处置空气中，氨的积累使培养液的PH值升高。17、玉米浆的有效成分是什么？玉米浆的干物质含量一般在4555%，因此，它含有4555%的水分，玉米浆的水中含有很多的可溶性营养物质。玉米浆的主要成分是氨基酸和多肽类，还含有丰富的维生素和生长素，玉米浆的总氮含量约为2.54.5
12、%；氨基酸含量为0.61.8%；铵态氮含量为0.30.7%；还原糖含量为1.211%；乳酸含量为515%；醋酸等挥发酸含量为0.10.3%；灰分含钾、镁、钙、铁、磷、硫等无机元素，其含量达912%，其中溶磷铵干物质计达到1200017000y/g。18、玉米浆是生理酸性营养物质还是生理碱性营养物质？玉米浆是淀粉生产的副产物，用0.10.2%亚硫酸水浸泡玉米，保持温度在4550，在浸泡过程中，玉米中的营养物质，渗透到水中，由于是丰富的营养物质，大量微生物便在其中生长繁殖，每毫升的微生物数量可达到几十亿，微生物在玉米浸泡业中分介利用玉米中的各种营养物质，将蛋白质水解生长成多肽和氨基酸；降糖分解并发
13、酵生成大量乳酸。乳酸的含量高达5-15%，所以玉米浆的PH值很低。由于玉米浆含有大量酸性营养物质，加入培养基中或不如发酵液中有明显降低PH值的作用，因此常被当作生理酸性营养物质使用。19、为什么在发酵前期PH值容易上升？微生物的生长繁殖需要吸收各种碳素、氮素营养来合成细胞体，由于葡萄糖得分解过程比氨基酸分解过程复杂、分解慢，所以菌体在最初阶段利用的碳不是来自糖，而是蛋白质氨基酸的现成碳架。氨基酸分解后的大量现成碳架被微生物吸收利用。氨基酸分子中的碳利用比葡萄糖快，相对的培养液中氨的浓度积累，故而PH值升高。20、为什么在发酵前期PH值上升后又会慢慢下降到一定的PH值？这是因为稍后时葡萄糖的代谢
14、跟上，微生物便正常利用葡萄糖得分解代谢产物作为碳源，同时，微生物也大量利用培养基中的氨来合成菌体蛋白质，故而PH值慢慢下降并逐渐稳定下来。21、为什么发酵放罐前有的罐批会PH值回升？发酵放罐应控制在菌丝接近衰老但有没有自溶以前，如果不注意及时放罐而发酵中的菌丝已经大量自溶，菌丝体内的碱性细胞物质释放到发酵液中，菌丝体内的蛋白质、多肽、氨基酸流出，而导致发酵液PH值上升。22、为什么有的土霉素生产厂家在发酵前期往往出现PH值升高失控而影响单位增长？在排除外来影响因素使PH值升高以外，这是因为发酵培养基的组成不合理，例如，淀粉为碳源的培养基，如果淀粉不进行水解液化，培养基中的生理碱性有机氮源用量高
15、，在发酵过程中糖的代谢慢，跟不上氮的代谢。便会出现发酵前期PH值升高失控。有时超过PH值7.0以上，延迟抗生素合成的代谢，影响发酵单位的增长。如果配料时淀粉经过淀粉酶的水解液化，糖液中便会有相当量的糊精、麦芽糖和葡萄糖，在发酵中糖的代谢速度就加快，可以避免PH值胜过失控现象。如果受设备条件的限制，不可能做到对淀粉进行酶解，那么在配料中增加1.0%糊精或葡萄糖的同时，适当降低酵母粉，黄豆饼粉等生理碱性有机氮源的用量，也能决上述问题。23、发酵过程补料，应如何选用生理酸性营养物质和生理碱性营养物质？菌丝体的生长和抗生素的合成都必须有适宜的PH值环境，补料过程应合理选用生理酸性营养物质和生理碱性营养
16、物质，以维护适宜的PH值，例如，在土霉素发酵过程中以滴加氨水来补充氮源，由于氨水是生理碱性营养物质，加多了会使PH值升高，使用补料加淀粉糖化液来平衡，其实，发酵过程补充氮源应该用一种生理酸性氮源和一种生理碱性氮源搭配使用，以维持适宜PH值和残氮水平。在土霉素发酵中如果采用补加氮水和硫酸铵来控制残氮量和PH值将比单独添加淡水效果好。24、发酵过程中为什么要控制PH值？抗生素发酵过程中微生物分解利用各种营养物质产生各种分解产物，能迅速改变发酵液中的PH值，而且变化之大是十分惊人的。对大多数抗生素而言，最适于生物合成的PH值将接近于中性，发酵液PH值过酸或过碱时，抗生素合成的代谢途径被干扰，抗生素的生物合成便受到抑制。同时，很多抗生素在酸、碱条件下不稳定，容易产生降解反映，使抗生素失活。此外，不适宜的PH值也会是菌种生长不良。所以在发酵过程中要控制好发酵液的PH值。25、PH值偏离最适范围为什么会影响菌丝体的生长繁殖？微生物的生长和繁殖必须在大量合成自身细胞物
