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1、XXXXXXX股份有限公司制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证文件编号：H-ST-VP-C-03014-00XXXXXXX股份有限公司二零一七年六月目 录一、制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证项目提出的背景及依据二、制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证工作的组织与实施进度计划三、制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证方案四、制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证报告一、 制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证提出的背景与依据本次制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证项目,是在本公司制剂XXX车间硝苯地平缓释片和泮托拉唑钠肠溶片批量及生产设备变更的情况下，对压片工序的设备清洁标准操作规程进行的再验证，
2、旨在通过验证确认本公司新修订制剂XXX车间压片工序设备清洁标准操作规程切实可行。二、 制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证工作组织与实施进度计划1.制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证清洁再验证工作组织根据公司验证管理制度，制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证工作系由公司清洁验证小组组织实施，验证小组组成成员及职责如下表：岗位/职务项目验证工作职责质量负责人设备清洁验证小组组长，审核与批准验证计划、验证方案、验证报告；全面组织与协调验证工作的开展。生产负责人审核验证实施计划、验证方案、验证报告，负责生产工段验证工作的组织与协调。质保部部长助理负责组织验证的实施和质量监督检查；审核验证实施计划、
3、验证方案、验证报告。生产工段工段长负责生产工段验证工作的组织与协调；负责组织制定或修订设备清洁规程并执行。质检部部长负责制定残留物的分析方法和回收率验证，组织验证样品的检测以及复核。QA起草验证实施计划、验证方案以及验证报告；负责取样及设备清洁、清场的监督检查。QC负责检测样品。2.制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证实施进度计划制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证工作实施进度计划安排如下表：制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证方案起草2017年06月22日2017年06月25日制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证方案审核批准2017年06月26日2017年06月30日制剂XXX车间压片工序设
4、备清洁再验证实施时间安排 年 月 日 年 月 日制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证报告编写 年 月 日 年 月 日制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证报告审核批准 年 月 日 年 月 日制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证方案验证文件编号方案编写人方案审核人生产负责人 年 月 日方案批准人质量负责人 年 月 日目录1. 概述12. 验证目的13. 原理14. 确定参照物及取样方法14.1. 确定参照物14.1.1. 产品品规及特性14.2. 取样方法25. 确定残留限度标准25.1. 肉眼观察限度25.2. 确定化学残留限度25.2.1. 最低日治疗剂量(MTDD)计算公式25.2.2. 生
5、产线所有产品基本信息25.2.3. 化学残留物限度计算公式35.2.4. 各产品交叉生产批残留量数据表45.2.5. 各品种共设备生产情况65.2.6. 产品间公用设备表面积数据表85.2.7. 各产品交叉生产残留限度数据表105.2.8. 结论115.3. 微生物残留限度116. 验证内容126.1. 验证的准备工作126.2. 最难清洁部位和取样点确定126.3. 验证取样136.3.1. 化学残留验证取样136.3.2. 微生物残留验证取样146.3.3. 取样方法验证146.3.3.1. 实验准备146.3.3.2. 待检测物贮备液配制146.3.3.3. 回收率试验溶液配制146.3
6、.3.4. 涂布模拟生产现场146.3.3.5. 取样工具156.3.3.6. 取样方法156.3.3.7. 计算公式156.3.3.8. 合格标准156.3.4. 检验方法验证156.3.4.1. 化学残留检验方法156.3.4.2. 微生物检验方法156.4. 验证次数156.5. 验证结果157. 拟订验证周期168. 验证结果评定与结论169. 附件16附表1：清洁验证检验方法确认/验证记录18附表2：清洁验证取样回收率方法验证19附表3：清洁验证化学残留棉签擦拭法样品检测方法20附表4：清洁验证检测记录21三、制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证方案1. 概述XXX车间生产的泮托拉唑
7、钠肠溶片变更后新增105万批量，增加PG32高速压片机和JGB-250D包衣机组为压片和包衣设备。为确定新修订的压片设备清洁操作规程能有效防止污染及交叉污染，对压片工序设备进行清洁验证，保证按设备清洁SOP清洁后，设备表面化学残留物以及微生物残留物不超过预先设定的限度要求。2. 验证目的对制剂XXX车间压片工序设备清洁SOP进行再验证，确保产品批量及生产设备发生变更后新修订的设备清洁SOP稳定有效。3. 原理本验证方案选择最难清洁药物和设备最难清洁部位，对压片工序设备清洁规程进行验证。根据最低日治疗剂量(MTDD)的l1000确定残留物限度，以棉签擦拭法取样，对取得的样品进行化学残留物检验和微
8、生物检验，将所得的结果与可接受限量进行比较。若检测结果均低于残留物可接收限量，则可证实设备清洁程序的有效性及稳定性。4. 确定参照物及取样方法4.1. 确定参照物4.1.1. 产品品规及特性产品名称规格活性成分溶解性（水）已知清洁问题双氯芬酸钠缓释片0.1g（按C14H10Cl2NaNO2计）双氯芬酸钠略溶该品种辅料有羟丙甲纤维素K15M，遇水后粘度较大泮托拉唑钠肠溶片40mg（按C16H15F2N3O4S计算）泮托拉唑钠易溶无克霉唑阴道片500毫克克霉唑难溶无琥珀酸亚铁片0.1g琥珀酸亚铁难溶无兰索拉唑肠溶片15mg兰索拉唑几乎不溶无吗替麦考酚酯分散片0.25g吗替麦考酚酯几乎不溶无二甲双胍
9、格列吡嗪片每片含盐酸二甲双胍250mg与格列吡嗪2.5mg盐酸二甲双胍、格列吡嗪易溶、难溶无裸花紫珠分散片每片重0.5g（每片含干浸膏0.2g）裸花紫珠分散片提取物略溶无多库酯钠片100mg多库酯钠略溶无正清风痛宁片每片含盐酸青藤碱20mg盐酸青藤碱略溶无盐酸甲氯芬酯分散片0.1g盐酸甲氯芬酯极易溶解无硝苯地平缓释片10mg硝苯地平几乎不溶该品种辅料有羟丙甲纤维素K15m、K4m，遇水后粘度较大人参蜂王浆咀嚼片每片重0.8g人参、蜂王浆略溶、易溶无健胃消食片每片重0.5g健胃消食片提取物略溶无从上表可以看出：兰索拉唑肠溶片、吗替麦考酚酯分散片、硝苯地平缓释片与其它品种相比溶解性差。硝苯地平缓释
10、片与双氯芬酸钠缓释片的处方中有羟丙甲纤维素K15m、K4m，导致清洁困难。已知硝苯地平缓释片治疗指数相对较小，安全性较其它品种低，基于上述理由，硝苯地平缓释片被定为本次清洁验证的参照物。4.2. 取样方法参照物几乎不溶于水，不可采用最终淋洗水法，故采用棉签擦拭法。5. 确定残留限度标准5.1. 肉眼观察限度不得有可见的残留物5.2. 确定化学残留限度依据药物的生物学活性数据最低日治疗剂量(MTDD)的l1000确定化学残留限度。5.2.1. 最低日治疗剂量(MTDD)计算公式MTDD每次给药片(粒)数每片有效成分含量每日最少给药次数5.2.2. 生产线所有产品基本信息产品名称最小批量（万）最小
11、批量（Kg）活性成分每片（粒）有效成分含量每次给药片(粒)数每日给药次数MTDD/mg日最多使用制剂数Dd双氯芬酸钠缓释片3001239双氯芬酸钠100mg一次1片一日一次1001泮托拉唑钠肠溶片70125泮托拉唑钠40mg一次1片一日一次401克霉唑阴道片10150克霉唑500mg一次1片一疗程1片5001琥珀酸亚铁片100208琥珀酸亚铁100mg一次1-2片一日3次3006兰索拉唑肠溶片90167.85兰索拉唑15mg一次2片一日1次302吗替麦考酚酯分散片40142.8吗替麦考酚酯250mg一次4片一日2次20008二甲双胍格列吡嗪片75279.38盐酸二甲双胍、格列吡嗪252.5mg
12、一次1片，日服用最多不能超过8片一日1-2次252.58裸花紫珠分散片100490裸花紫珠提取物200mg一次3-5片一日3-4次180020多库酯钠片20214.4多库酯钠100mg一次1片一日1-3次1003正清风痛宁片80118.4盐酸青藤碱20mg一次1-4片一日3次6012盐酸甲氯芬酯分散片3089.7盐酸甲氯芬酯100mg一次1-2片一日3次3006硝苯地平缓释片7562.045硝苯地平10mg一次2-4片一日2次408人参蜂王浆咀嚼片1080人参、蜂王浆65mg一次1-2片一日3次1956健胃消食片100500健胃消食片提取物60mg一次4-6片一日3次720185.2.3. 化
13、学残留物限度计算公式L1/1000 =MTDDa/1000*Nb/MDDb*Sb=MTDDa/1000*Nb*Sb/MDDb=MTDDa/1000*Nb*Sb/（Uwb*Ddb）=MTDDa/1000*Ub/DdbMTDDa：清洗前产品最小每日给药剂量中的活性成分含量Nb：清洗后产品的批量（以kg计）MDDb：清洗后产品最大日给药剂量的活性成分含量Sb：清洗后产品活性成分含量的百分比（%，w/w）Uwb(g)：清洗后产品每片有效成分含量Ddb：清洗后产品每日最多使用制剂数Ub清洗后产品最小批量理论成品数315.2.4. 各产品交叉生产批残留量数据表（单位：mg）前种品后品种双氯芬酸钠缓释片泮托拉唑钠肠溶片克霉唑阴道片琥珀酸亚铁片兰索拉唑肠溶片吗替麦考酚酯分散片二甲双胍格列吡嗪片裸花紫珠分散片多库酯钠片正清风痛宁片盐酸甲氯芬酯分散片硝苯地平缓释片人参蜂王浆咀嚼片健胃消食片双氯芬酸钠缓释片N/A70000.
