糖尿病及降糖药物1ppt课件

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1、 1 糖尿病及降糖药物 2 糖尿病 3 分型 四种类型 1型5 细胞破坏2型90 胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足特异型2 3 继发性妊娠期2 妊娠中发生 4 脂毒性与糖毒性作用环节 肝糖输出 和 周边组织利用糖能力 胰岛素分泌功能不全 胰岛素分泌 组织对胰岛素反应 高血糖血症 1 肥胖2 家族史3 不良生活习惯 糖毒性 FFA 脂毒性 5 2型糖尿病的发病机理 胰岛素分泌减少 肝糖生成增加 肝脏 高血糖症 葡萄糖摄取减少 肌肉 AmericanDiabetesAssociation MedicalManagementofNon Insulin Dependent TypeII Diabetes 3

2、rded Alexandria VA AmericanDiabetesAssociation 1994 胰腺 6 2型糖尿病的发病及发展 7 确诊 三条标准 空腹血糖 7 0mmol L重复一次餐后血糖 11 1mmol L重复一次OGTT2小时血糖 11 1mmol L 8 调节异常 IGR 糖尿病前期 prediabetes 空腹血糖异常 IFG 5 6 6 9mmol L糖耐量减低 IGT OGTT2h血糖7 8 11mmol L 9 评估病情 HbA1c和FA 糖化血红蛋白 HbA1c 6 糖化白蛋白 果糖胺FA 280 mol L 10 胰岛素抵抗和心血管危险性 J Diabetes

3、Complications1998 2 110 11 危险因素和并发症 微血管病变眼睛肾脏神经 大血管病变缺血性心脏病中风周围血管病变 足 高血糖 高血压 血脂异常 凝血功能障碍 吸烟 12 治疗 血糖目标水平 一般人群 70岁者空腹血糖4 4 6 0mmol L6 0 8 0mmol L餐后血糖4 4 7 8mmol L8 0 10 0mmol L糖化血红蛋白 6 5 7 5 13 治疗 其他目标水平 血压130 80mmHg体重指数 25总胆固醇 4 5mmol LLDL C 2 5mmol LHDL C 1 1mmol L 14 国际糖尿病联盟的代谢综合症定义 危险因子腹型肥胖 男女甘油

4、三酯HDL C男女血压空腹血糖 判定水平腰围 90cm 80cm 150mg dL 1 7mmol L 40mg dL 1 03mmol L 50mg dL 1 3mmol L 130 85mmHg 100mg dL 5 6mmol L 腰围根据人种定义 www idf org 15 不同人种代谢综合症诊断的腰围定义 国家 人种腰围欧洲男 94cm女 80cm南亚男 90cm女 80cm中国男 90cm女 80cm日本男 85cm女 90cm www idf org 16 降糖药物 17 糖尿病药物的分型 促胰岛素分泌剂非磺脲类药物 格列奈类 瑞格列奈 诺和龙 那格列奈 唐力 磺脲类药物 第一

5、代 甲苯磺丁脲 D860 氯磺丙脲第二代 格列本脲 优降糖 格列吡嗪 瑞易宁 格列齐特 达美康 美吡达 格列喹酮 糖适平 第三代 格列美脲 亚莫利 增加胰岛素敏感性双胍类药物 二甲双胍 格华止及GENERICS 胰岛素增敏剂 罗格列酮 文迪雅 吡格列酮 艾汀 葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 拜唐苹 卡博平 伏格列波糖 倍欣 胰岛素诺和灵甘舒霖 18 19 20 ComparisonamongtheMarketedOralAntidiabeticDrugs AnnInternMed 1999 131 281 303 近期研究表明匹格列酮对HbA1C的作用与二甲双胍相似 JClinEndocrinol

6、Metab 2000 88 1637 格列奈类增加体重和低血糖作用较弱或无 肝毒性主要为曲格列酮 罗格列酮和匹格列酮较少 21 胰岛素释放促进剂 磺酰脲类第一代产品 20世纪50年代甲苯磺丁脲 D860 第二代产品 20世纪80年代达美康 美呲达 优降糖第三代产品 亚莫力 格列美脲 格列萘类 瑞格列奈相同 作用机制不同 药代动力学 副作用第二代产品起效快 作用时间短可经胆道排泄 轻度肾损害患者可使用 22 胰岛素释放促进剂的局限性 治疗失效率高 原发10 15 继发每年5 10 作用于胰腺 可引起高胰岛素血症和低血糖与其他药物作用 可增加低血糖危险增加体重没有对心血管危险因素的保护作用肝 肾功

7、能损害时慎用严重内科和外科应激状态时治疗无效严重肾衰 儿童及妊娠时禁用 23 阿卡波糖特点 口服制剂 与每餐第一口饭同时服用机制 竞争性抑制小肠刷状缘a 糖苷酶降低肠道葡萄糖吸收特点 显著降低餐后血糖 对胰岛素抵抗 脂质水平和体重无影响 不被吸收 肾衰患者可使用 24 阿卡波糖的局限性 对降低空腹血糖无直接作用且疗效弱降低HbA1c最大效应不超过1 0 左右胃肠道副反应发生率高且严重 发生率40 70 无长期临床观察证明其对长期并发症及心血管病多重危险因素的益处显著升高转氨酶 美国FDA规定每天使用不能超过600mg18岁以下患者 妊娠期 哺乳期妇女禁用 25 噻唑烷二酮类 TZD 格列酮类

8、作用机制 激活过氧化酶增殖活性受体 提高肌肉 脂肪组织对胰岛素敏感性作用 降低空腹血糖 餐后血糖 最大临床推荐剂量降低HbA1C1 0 1 2 脂代谢 罗格列酮 文迪亚 HDL 总胆固醇 LDL 大而疏LDL 对甘油三酯作用与基线水平有关匹格列酮 艾汀 HDL 甘油三酯与二甲双胍 格华止 磺酰脲类和胰岛素联合使用 疗效增加主要不良反应 钠水潴留 水肿 心衰 肝毒性 体重增加 26 格华止 27 格华止的药代动力学特点 28 Stumvolletal Lancet2005 29 格华止 作用机制 生化水平 30 格华止 具有胰岛素增敏作用 UKPDSGroup Lancet1998 352 85

9、4 865 31 格华止 是唯一可以降低体重的口服降糖药 AnnInternMed 1999 131 281 303 32 UKPDS34 Lancet1998 352 854 865 0246810 体重 二甲双胍常规治疗 仅控制饮食 格列苯脲胰岛素 氯磺丙脲 5 2 5 0 2 5 5 7 5 10 随机化后时间 年 平均改变 kg UKPDS 二甲双胍对体重的作用 33 4 2 0 2 4 6 8 体重 与基础状态相比的改变 二甲双胍 磺脲类 Clarke Rains Collier J kutty Noury Hermann Hermann Boyd Campbell 荟萃分析 磺脲类

10、净差别 4kg p 0 05 p 0 01 p 0 001 二甲双胍和体重调节 34 均数 治疗时间 6个月 体重 kg BMI Kg m2 总体脂 L 总皮下脂肪 L 腹部皮下脂肪 L 内脏脂肪 L 肌肉质量 与基础状态相比的改变 3 3 1 2 2 8 2 1 1 2 0 60 与基础状态相比的下降 4 4 9 7 11 15 没有改变 P值0 0060 0060 0140 0250 0130 01NS 格华止 对体脂分布的作用 KurukulasuriyaRetal Diabetes 1999 48 A315 Abstract1399 5 35 格华止 剂量 效应研究 疗程7周 Garb

11、erAJ AmJMed1997 102 491 7 36 格华止 使用剂量小结 在500mg 2550mg d的剂量范围内有效最小有效量 约500mg d最佳控制血糖效果 2000mg d对肥胖患者有额外益处 2550mg d 37 大于1000mg d时胃肠道副作用无剂量依赖性关系 GarberAJ AmJMed1997 102 491 7 38 BeginwithmetforminUsesulfonylureaswhenmetforminfailstocontrolglucoseconcentrationstotargetlevels orasafirst lineoptioninthep

12、ersonwhoisnotoverweight Rapid actinginsulinsecretagoguesmaybeusefulasanalternativetosulfonylureasinsomeinsulin sensitivepeoplewithflexiblelifestyles UseaPPAR agonist thiazolidinedione whenglucoseconcentrationsarenotcontrolledtotargetlevels addingit tometforminasanalternativetoasulfonylurea or toasul

13、fonylureawheremetforminisnottolerated or tothecombinationofmetforminandasulfonylurea Use glucosidaseinhibitorsasafurtheroption Theymayalsohavearoleinsomepeopleintolerantofothertherapies IDF全球2型糖尿病指南 2005 39 IDF WPR2型糖尿病指南 2005 超重和肥胖2型糖尿病患者的药物治疗 40 IDF WPR2型糖尿病指南 2005 非肥胖2型糖尿病患者的药物治疗 41 胃肠道反应 轻度 短暂 自

14、限 与食物同服可减轻维生素B12吸收减少 长期治疗产生 无显著临床意义乳酸水平增高 轻度增高 餐后明显 减少乳酸糖异生 但不增加骨骼肌的乳酸生成 伴严重肾功能不全可导致乳酸中毒 格华止的临床安全性 42 药物相关性不良反应 AmJMed1997 103 6 491 43 二甲双胍积累造成的代谢性并发症发生率很低 每年0 003 死亡率高 约50 糖尿病合并其他内科和外科问题时易发生 肾功能不全 肾实质病变和肾灌注不足 肝功能不全 乳酸清除能力受限特点 二甲双胍浓度 5ug ml血乳酸水平 5mmol L 血PH下降乏力肌痛 呼吸困难 嗜睡 非特异性腹部不适体温不升 低血压 顽固性心动过缓 乳酸

15、酸中毒 44 禁忌症 肾功能不全 血清肌酐水平高于1 5mg L 男 或1 4mg L 女 急 慢性代谢性酸中毒 包括酮症酸中毒 慢性心功能不全 对盐酸二甲双胍过敏 行肠外碘化造影剂的放射学检查注意 肝功能不全者慎用 避免饮酒 监测肾功能 肌酐清除率 不推荐在孕妇使用 格华止使用注意事项 45 轻中度尤其是肥胖型2型糖尿病首选磺脲类药物效果不理想 可联用1型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者 可联用对糖耐量异常者可防止其发展成糖尿病 非说明书适应症 减少大血管病变的危险性小剂量开始 逐渐 4周 增至较高水平 1000 2000mg 天 格华止适应症和临床应用 46 格华止特点 格华止作用于胰岛素

16、受体后过程 提高胰岛素靶细胞对胰岛素的反应格华止可降低糖代谢异常患者的餐后血糖和空腹血糖格华止可以调节胰岛素抵抗 糖尿病患者的脂代谢紊乱 减轻体重格华止有效剂量应在500 2550mg 天 必要时可达2500mg 天格华止乳酸性酸中毒罕见 主要与肾功能有关 任何可能降低肾清除的状态 不应使用格华止 47 临床研究 临床终点和替代终点 临床终点 以病人生存时间或直接威胁生命的严重疾病 如心肌梗死 脑卒中 发生为研究目的替代终点 以某些可以预测病人生命危险性的临床指标 如血糖下降程度 血脂改善 尿蛋白 脑血流量等 为研究评价指标重大的格华止临床研究UKPDS 以糖尿病患者为研究对象 考察抗糖尿病药物或其他有关药物对病人生存时间或直接威胁生命的严重疾病 如心肌梗死 脑卒中 的作用DPP 以糖代谢异常 但尚未能诊断糖尿病的病人为研究对象 考察对各种干预人体代谢过程的方法和药物对糖尿病发生发展以及其他临床终点或危险因素的影响 48 UKPDS 英国前瞻性糖尿病研究 ResultspresentedbytheUKPDSgroup EASD34thcongress Barcelona Septemb