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1、 抗菌药物的合理应用 福建省立医院综合内科感染科 林棱 抗生素时代感染仍是人类健康的重要威胁 抗生素 细菌 人体 RESISTANCE PHARMACODYNAMICS INFECTION IMMUNITY SIDEEFFECTS PHARMACOKINETICS 抗生素 细菌 人体 临床抗生素合理使用的意义 如何在恰当的时机 针对合适的患者 使用正确的抗菌药物 即采取临床抗生素使用的 R原则 RightTime RightPatients RightAntibiotic 是关系到能否提高感染治愈率 降低病人死亡率 缩短病程和减少医疗费用的关键 抗生素不合理应用的危害 降低临床疗效 影响预后延
2、长就诊和住院时间 增加医药费用诱导细菌产酶 诱发耐药菌株的产生增加不良反应 引起药源性疾病 甚至导致死亡 抗生素选择时需考虑的因素 药物 感染部位浓度 对细菌MIC 结果 微生物学抗菌机制抗菌谱 药代动力学吸收 分布 代谢 排泄给药方案 药效学时间 浓度依赖型杀菌剂 抑菌剂组织渗透抗菌时效 临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生 药动学 Pharmacokinetic PK 与药效学 Pharmacodynamic PD 是药理学与临床药理学中两个重要组成部分PK PD结合模型是抗生素新药开发与临床药理学制订最佳治疗方案备受关注的热点研究领域之一 药动学 药效学 PK PD 理论 药效动力学
3、参数 最小抑菌浓度 minimuminhibitoryconcentration MIC 是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度 最小杀菌浓度 minimumbactericidalconcentration MBC 指能使活细菌减少到起始数量的0 1 的药物最低浓度 常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标MIC和MBC参数的不足 反映体外抗菌活性 不能真实反映体内的过程 血药浓度与疗效及毒性关系 药动学 药效学相关性模式图 mg L 时间 h 依据PK PD抗菌药物分类 时间依赖性 与时间有关 但抗菌活性持续时间较长 对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关 时间
4、依赖且PAE或T1 2较长 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 酮内酯类 两性霉素B 甲硝唑 多数 内酰胺类 林可霉素类恶唑烷酮类 氟胞嘧啶 链阳霉素 四环素 碳青霉烯类 糖肽类 大环内酯类 唑类抗真菌药 主要参数AUC0 24 MIC AUIC Cmax MIC 主要参数T MIC和AUC MIC 主要参数T MIC PAE T1 2 AUC MIC 浓度依赖性 特点 当抗生素浓度已在MIC之上 其抗菌活性不再随浓度增高而加强 在MIC4 5倍时杀菌率即处于饱合 杀菌范围主要依赖于接触时间超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数 内酰胺类 P Cef 氨曲 碳烯类 克林和大环 时间依赖型抗生素 T MI
5、C模式图 T MIC大于给药间隔的40 则可达到大于85 的临床疗效 时间依赖型抗生素杀菌和弱 中等程度持续效应杀菌和强持续效应PK PD参数T MICAUC MIC抗菌药物 内酰胺类阿奇霉素等新一代大环内酯类红霉素等老一代大环内酯类四环素类伊曲康唑万古霉素氟康唑中国抗感染化疗杂志2003 177 泰能为时间依赖型抗菌药物 由于它的半衰期短 1h 一日用1 2次是收不到预期疗效的 而应该是等距离给药 每6 8小时一次青霉素的半衰期仅0 5h 它的消除速度快 以6 8h投药一次等距离投药较妥 长半衰期的时间依赖型抗菌药物 可以一日一次头孢曲松半衰期为8h 可以一日一次给药阿齐霉素半衰期长达35
6、48h 一日一次 也有人主张可隔日一次 特点 抗菌活性随药物浓度提升而加强 细菌与超过MIC的抗生素接触 短期内即显示杀菌作用 并维持一段时间氨基糖苷类 氟喹诺酮类 制霉菌素 两性霉素B属于此型体内外研究证明Cmax MIC为10左右为最佳治疗参数对革兰阳性 阴性菌均具有PAE 0 75 7 5hr 浓度依赖性抗生素 低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避免耐药如氨基糖苷类应一日一次给药如氟罗沙星半衰期9 13h 只需每日一次 浓度依赖性抗生素特点 抗生素后效应 Postantibioticeffect PAE 细菌与抗菌药物短暂接触 当药物浓度下降至低于MIC或清除后
7、细菌的生长仍然受到持续的抑制效应反映抗菌药物对细菌的持续作用 故而又称持续效应 persistenteffect 对G 菌 所有有效的抗生素都有PAE对G 菌 干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有PAE 故 内酰胺类对该类菌无PAE或很短 但碳氢酶烯类是例外 抗生素后效应 Postantibioticeffect PAE 可能原因 抗生素与细菌靶位持续结合 如 内酰胺类与PBPs的共价键结合 氨基糖苷类与细菌核糖体的结合 促白细胞效应 抗生素使细菌变形 易被吞噬细胞识别与杀伤 影响PAE的因素 同一抗生素对不同细菌的PAE值不同青霉素G对G 球菌的PAE为1 3h 而对G 杆菌几乎无PAE或极短 1
8、h 不同种抗生素对同一细菌的PAE值亦不同万古霉素 氟喹诺酮类 大环内酯类类对G 球菌的PAE较强氨基糖苷类 氟喹诺酮类对G 杆菌的PAE比G 球菌较强亚胺培南对G 杆菌的PAE亦明显有明显PAE者 以血药浓度超过MIC的时间 再加上PAE的时间 而成最佳给药间隔 无明显PAE者 保证血药浓度超过MIC的时间即为给药间隔 药物的组织渗透性 tissue serum 61 40 20 Peritonealdialysisfluid 94 40 30 Muscle 104 77 Inflammatoryblisterfluid 450 11 17 ELF 70 10 0 18 CSF 60 50
9、60 7 13 Bone Linezolid Teicoplanin Vancomycin Tissue Concentrationofantimicrobialdrugsinrespiratoryfluidsandtissues RatioELF serum Ampicillin3 10Piperacillin4 15Cefaclor8 10Cefuroxime18Cefotaxime25Ceftazidime20Cefepime95 100Imiepenem70Meropenem30 40 Erythromycin5Minocin28 60TMP SMX 100 13 18Amikin24
10、Gentamicin27 40Netilmicin14 20Isepamicin80Levofloxacin100Linezolid450Vancomycin15 临床不合理用药表现 对发热性疾病 仅简单地按细菌性疾病对待 匆忙启用抗菌药物 未能争取在投药前采取标本做细菌学检查 也未能认真鉴别有发热表现的非感染性疾病和病毒性疾病 寄生虫病 表现一 忽视鉴别诊断 慢性咳嗽和黄痰 原因 哮喘后鼻腔鼻漏病毒感染后气道高反应性胃酸返流吸烟相关的慢性支气管炎支气管扩张症弥漫性泛细支气管炎肺泡蛋白沉积症 急性发热WBC不高 淋巴增高 无感染灶 病毒 WBC增高 中性粒增高 核左移 可能细菌 部位 病原体
11、原发性菌血症 慢性发热IE 布病 慢性感染灶 结核病 非感染性发热药物热 风湿病 恶性肿瘤 正确的诊断是正确治疗的前提 发热的诊断与鉴别诊断 类似肺炎的常见类型 炎症性疾病Wegener s肉芽肿结节病过敏性肺炎 嗜酸细胞浸润性肺炎急性间质性肺炎药物相关的肺疾病放射性肺炎非炎症性疾病肺栓塞充血性心衰肿瘤引起阻塞肺炎淋巴瘤肺泡蛋白沉积征 细菌以外病原体引起的肺炎 移植术后的巨细胞病毒肺炎艾滋病 免疫缺陷者并发肺孢子菌肺炎肺吸虫肺部感染 阿米巴肺部感染肺真菌感染 曲菌 隐球菌 念珠菌 发热性疾病病因分析 2796例 1990 1996 成人 未明热 病因分析 老年病人发热性疾病病因分析 危害 误
12、漏诊了非感染性疾病 病毒性疾病和寄生虫病 使这些疾病的重要治疗被贻误 影响病人的康复和预后增加不必使用抗菌药物的人数和可以避免抗菌药物压力 增加二重感染及不良反应临床经验的积累被大打折扣 或被扭曲增加医疗纠纷 临床病原学诊断不重视 标本送检少病原学检验标本采集不规范或错误病原学检验报告不能有效解读 如污染菌 药敏实验室病原学检验技术力量 设备 人员 薄弱病原学检验不准确或错误病原学检验结果报告不及时其他收费标准 对待阴性结果的民众心态等 表现二 病原学诊断明显滞后于临床实际需要 标本采集和运送 标本采集和运送是细菌培养成功的最最重要的关键但由于标本的采集和运送常由护士或病人自己完成 所以也是最
13、不容易做好的事情 而且不知道问题所在之处 造成的后果是 临床医生最不能接受的问题 阳性率低 标本污染 临床标本的正确采集 部位准确 痰 清洁口腔 咳深部痰时间恰当 痰 尿 清晨 败血症 寒战前标本足量 血培养 成人 10ml 即采即送 如果不能 标本放于室温应急方法 涂片G Gram 染色抗酸染色墨汁染色 正确的采集痰标本的方法 在抗生素应用前采集痰标本标本采集后1 2h内必须立即进行实验室处理取标本前应摘去牙托 清洁口腔如刷牙和漱口深咳 采集标本过程中要有专业的医务人员指导无痰可用45 10 NaCl5ml雾化吸入约5min后导痰也可用物理疗法 体位引流 鼻导管抽吸等法取痰对于细菌性肺炎 痰
14、标本送检每天1次 连续2 3天 不建议24h内多次采集 除非痰液外观性状出现改变怀疑分枝杆菌感染者 应连续收集3天清晨痰液送检 痰标本培养前的基本规范 实验室在接种前必须作痰涂片革兰染色 当在低倍镜下白细胞小于10个每视野 上皮细胞大于25个每视野时应作为不宜做培养的标本当白细胞小于10个每视野 上皮细胞小于25个每视野时再参照油镜观察标本中细菌分布作出判断当标本中细菌种类超过3种以上 未见到纤毛拄状上皮细胞 作为不合格标本如见到数量不等的白血胞或纤毛柱状上皮细胞或两者同在 含1 2种不同细菌 可考虑继续培养 结果可根据病情再作分析当涂片中见到1 3种细菌 少量的扁平上皮细胞 少量或较多纤毛拄
15、状上皮细胞均可按合格标本继续培养 肺部细菌性诊断 确定意义 血或胸液培养到病原菌纤支镜或人工气道吸引标本细菌 105cfu ml 2 BALF 细菌 104cfu ml 1 2 PSB PBALF 细菌 103cfu ml 1 肺部细菌性诊断 有意义 合格痰标本培养致病或条件致病菌 3 少量生长 但与镜检结果一致 肺链 流感 卡他莫拉菌 入院3天内多次培养到相同细菌 肺部细菌性诊断 无意义 痰培养到上呼吸道正常菌 草链 表葡 非致病奈瑟菌 类白喉杆菌等 多种病原菌少量生长不符上述 确定 和 有意义 条款 血培养的基本要求 在畏冷 发热时采血 一般地讲 发热越高 阳性率越高一次血培养 应该包括3
16、份血样 至少二份 各份间相距15 30min部分病人要连续采血二天每份血标本 不少于10ml培养应该包括需氧培养与厌氧培养 危害 影响了诊断质量与医疗水平的提高 病原学依据缺乏 经验性治疗最终得不到病原学支持 助长了抗菌药物不合理使用无法进行抗菌药物治疗后的细菌清除率评析无法监测耐药性情况的变动无法完成必要的临床微生物学 流行病学调查 表现三 不合理选药 表现三 不合理选药 惯于选用广谱抗菌药物 经验性治疗时如此 病原菌确定之后依然如此 应用头孢吡肟的适应证 产AmpC酶菌所致的院内感染部分产ESBL菌所致的院内感染中性粒细胞减少伴发热病人的经验性治疗如疑有需氧菌与厌氧菌的混合感染 应与抗厌氧菌药合并应用注意 不推荐用于社区感染 应用亚胺培南的适应证 病原未确定前的重症G 严重感染需氧菌与厌氧菌的混合感染免疫缺陷者的严重感染产ESBL菌株的感染注 不宜用于治疗中枢神经系统感染 哌拉西林 他唑巴坦的适应证 敏感G 杆菌 产 内酰胺酶者 所致呼吸道 腹 盆腔 尿路 软组织感染 骨关节感染与败血症需氧菌与厌氧菌的混合感染 危害 菌群失调者增加耐药率普遍上升治疗失败者增多用药花费增加 广谱抗菌
