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1、 1 肿瘤标志物的临床意义 山西医科大学第一医院肿瘤科贾军梅 2 肿瘤标志物是指伴随肿瘤出现 在量上通常是增加的抗原 酶 受体 激素或代谢产物形式的蛋白质 癌基因和抑癌基因及其相关产物等成分 它是由肿瘤细胞产生和分泌 或是被释放的肿瘤细胞结构的一部分 它不仅存在于肿瘤细胞内 还经常释放至血清或其它体液中 能在一定程度上反映体内肿瘤的存在 3 理想肿瘤标志物应具备的特征 1 这类标志物必须由恶性肿瘤细胞产生 并能够进入血液 组织液 分泌液 肿瘤组织中 能被检出 2 具有特异性 有助于肿瘤的鉴别诊断或能指示肿瘤的部位和类型 3 肿瘤标志物的量能与肿瘤的大小呈正相关 治疗时数量即下降 复发时又上升
2、有助于评估疗效 提示预后及治疗方案 监视癌症的复发与转移 4 4 不应在正常组织 良性疾病中测出 5 方法简易 适用于常规实验室 理想的肿瘤标志物应该是特异性高 敏感性强 可信度高 稳定性强 然而迄今为止尚没有一种肿瘤标志物都能同时满足以上要求 5 肿瘤标志物的临床意义 1 有助于一些肿瘤的诊断 为某种癌的诊断提供依据例如甲胎蛋白 AFP 对肝癌具有特异性诊断价值 前列腺特异性抗原 PSA 对前列腺癌的诊断具有特定的价值 绒毛膜促性腺激素 hCG 诊断恶性滋养叶肿瘤有决定性意义等 2 具有预测或监视肿瘤复发或转移的作用例如结 直肠癌术前高水平血清CEA 术后恢复正常水平 疗后动态观察 定期复查
3、CEA 当血清CEA又复升高 尽管临床无任何症状 则提示癌有复发或转移 6 3 有助于评估治疗的效果例如中晚期恶性淋巴瘤一般都伴有血清乳酸脱氢酶 LDH 的升高 其水平与肿瘤负荷呈正相关 经有效的治疗 则LDH血清含量亦随之下降 4 预测预后例如乳腺癌检测c erbB 2 Cath D P53 PCNA表达阳性 ER PR阴性表达 表明存在播散高风险因素 对预后有不良影响 7 肿瘤标志物 四 六 五 三 二 8 甲胎蛋白 AFP 1 AFP在胎儿发育早期分别由卵黄囊和胎肝合成 在胎儿诞生后18个月 清蛋白合成增加 AFP浓度下降 2 正常成人肝细胞几乎不产生AFP 当肝细胞或生殖腺胚胎组织等癌
4、变时 有关基因重新被激活 又大量表达AFP 化学发光免疫分析法 9 临床意义 AFP最大的作用是原发性肝癌临床辅助诊断及高危人群的筛查 良性肝脏疾病血清中AFP也升高 但95 小于200 g L 转移性肝癌中 AFP值一般低于350 400 g L AFP也用于肝癌的治疗效果及预后评估 手术后AFP 200ng L 提示肝癌组织未完全切除或有转移 若下降后又增高则可能复发 AFP和hCG联合检测可用于睾丸肿瘤的分型和分期 10 癌胚抗原 CEA 1 一种由641个氨基酸组成的糖蛋白 糖链含岩藻糖 甘露糖 半乳糖以及唾液酸 2 胎儿在妊娠两个月后由消化道分泌CEA 出生后消失 3 正常成人血清中
5、CEA含量极低 而失去极性的癌变细胞可大量表达分泌CEA进入血液 导致血中CEA水平增高 11 临床意义 CEA升高主要见于结 直肠癌 胃癌 肝癌 肺癌 胰腺癌 乳腺癌 卵巢癌 子宫及子宫颈癌 泌尿系肿瘤等 一般 60 g L 良性疾病以及吸烟者血清中CEA也有不同程度的升高 但阳性的百分率较低 术前CEA水平正常的患者手术治愈率高 术后不易复发 术前CEA已升高者 则大多数已有侵犯和转移 预后较差 12 CEA的优势及局限性 CEA与CA242联合应用目前被认为是对结肠癌的最佳标记物的搭配 在整个直肠癌治疗期间 CEA是一个有效的监视指标 是发现复发的理想指标 其敏感性高于X线和直肠镜 只在
6、肿瘤的中晚期才有较显著的升高 也不只局限于某一类肿瘤 因此CEA对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助 CEA具有较高的假阳性和假阴性 并不适合用于肿瘤的普查 13 第三节常见肿瘤标志物及其临床意义 14 糖类抗原 CA CA Carbohydrateantigen 是由于细胞膜糖蛋白中糖基异常而形成的抗原 CA 也意味着肿瘤 以往也称癌抗原 当正常细胞转化为恶性细胞时 细胞表面的糖蛋白发生变异 形成了一种和正常细胞不同的特殊抗原 通常存在于肿瘤细胞表面或由肿瘤细胞分泌 15 CA125 1 大分子多聚糖蛋白 存在于胎儿体腔上皮分化而来的心包膜 腹膜 胸膜等组织 2 在浆液性卵巢癌 宫颈内膜腺
7、癌 乳腺癌等高度表达 但在黏液性卵巢癌不表达 16 临床意义 CA125是目前最重要的卵巢癌相关抗原 主要用于卵巢肿瘤的诊断 疗效观察 在鉴别卵巢包块的良恶性上特别有价值 其值的大小与肿瘤大小 肿瘤分期相关 在疗效方面 CA125持续增高提示进行性发展或治疗效果不佳 而下降则为预后良好和治疗有效的标志 CA125增高还可见于子宫内膜癌 乳腺癌等恶性肿瘤 女性盆腔炎 子宫内膜异位症 结核 肝硬化 肾脏疾患等非恶性肿瘤疾病患者 17 CA19 9 1 黏蛋白型的糖类蛋白2 存在于胰腺 胆道 胃 肠 子宫内膜 涎腺上皮上3 正常血清中含量较低 多种消化系统肿瘤细胞大量表达 18 临床意义 CA19
8、9的检出率以胰腺癌和胆管癌最高 是迄今报道的对胰腺癌敏感性最高的标志物 术前CA19 9水平对预后有一定提示作用 术后则可用作监测肿瘤的复发 良性疾患时如胰腺炎 胆囊炎和肝硬化 CA19 9浓度也可一过性增高 19 CA15 3 1 糖蛋白类抗原 其抗原决定簇是由糖和多肽两部分组成 2 主要在乳腺癌 肺腺癌 胰腺癌等腺癌细胞表达 20 临床意义 主要用于乳腺癌的辅助诊断及病情监测和预后评估 良性乳腺疾病 卵巢囊肿等非恶性肿瘤疾病患者 孕妇以及部分肺癌 卵巢癌等恶性肿瘤患者 血清CA15 3也可增高 CA15 3与CEA联合检测时 可提高乳腺癌早期诊断的敏感性 与CA125联合检查 用于卵巢癌复
9、发的早期诊断 21 CA15 3在乳腺癌治疗中的动态变化 22 鳞状细胞癌抗原 SCCA 1 分子量48KD的糖蛋白 是从子宫颈鳞状细胞分离的抗原TA 4的14种亚单位中的一种 2 良性和正常的鳞状上皮细胞均含中性组分 而酸性组分仅见于恶性细胞 23 临床意义 SCCA是一种鳞状细胞癌肿瘤标志物 特异性很好 但敏感性较低 可作为子宫颈鳞癌 肺鳞癌 头颈部鳞癌的辅助诊断指标和预后监测指标 其浓度随病情的加重而增高 肝炎 肝硬化 肺炎 肾功能衰竭 结核等疾病 皮肤疾患也可见血清SCCA轻度升高 24 CA72 4 高分子量的糖蛋白复合物 可被单克隆抗体B72 3所识别2 在成人的胃 结肠 直肠 胰
10、腺 乳腺及卵巢等腺癌组织中呈强势表达 25 临床意义 CA72 4已成为胃肠道癌和卵巢癌的首选肿瘤标志物之一 一些良性疾病血清CA72 4亦可升高 CA72 4升高与疾病的分期有关系 在70 的复发病例中 CA72 4浓度首先升高 CA72 4还可作为治疗后随访的指标以及判断肿瘤的复发和预后 文献报道CA724检测对奥美拉唑 糖皮质激素或非甾体抗炎药有假阳性 2 的患者可以超过80U ml 甚至超过400U ml 26 CA242 1 与粘蛋白相关的唾液酸化的糖脂类抗原2 来源于人结 直肠癌细胞系Colo205 与CA50 CA19 9共同表达于同一粘蛋白抗原上 1 CA242主要用于胰腺 结
11、直肠和胃癌等消化系统肿瘤的诊断 2 CA242还应用于预测胰腺癌预后以及观测和追踪病程进展 对胰腺癌的诊断效率优于CA19 9 27 第三节常见肿瘤标志物及其临床意义 28 激素类肿瘤标志物 激素作为肿瘤标志物除良性肿瘤外 恶性肿瘤异位激素分泌量少 且不恒定 大部分肿瘤和激素关系并不固定 激素类肿瘤标志物包括人绒毛膜促性腺激素 儿茶酚胺类物质 降钙素 生长激素 催乳素等 29 人绒毛膜促性腺激素 HCG 参考范围 阴性 5U L 阳性 25U L 1 妊娠期胎盘滋养层细胞分泌的糖蛋白类激素 含28个 30个氨基酸 分子量45KD 2 完整的HCG是由 二种亚基所组成 而 亚基是HCG活性所特有
12、的 MEIA 微粒子酶免疫分析法 30 临床意义 HCG是公认的诊断滋养层细胞肿瘤敏感性最高的标志物 非精原细胞性睾丸癌70 轻度升高 并往往和AFP同时升高 部分卵巢癌 胆囊癌 乳腺癌 胃肠道癌 肺癌亦可见 HCG升高 炎症 十二指肠溃疡 肝硬化等良性病变 HCG可轻度异常 31 儿茶酚胺类物质 一类结构中含有儿茶酚的物质总称 包括肾上腺素 去甲肾上腺素 香草扁桃酸 VMA 等 3 与儿茶酚胺类物质有关的物质还包括肾上腺皮质激素 ACTH 1 70 神经母细胞瘤VMA升高 2 大约70 肺癌病人ACTH增加 3 部分胰腺癌 乳腺癌 胃肠道癌症病人也可见大分子量的ACTH增加 32 第三节常见
13、肿瘤标志物及其临床意义 33 前列腺特异性抗原 PSA 1 由前列腺上皮细胞分泌 分子量34KD 单链糖蛋白 2 PSA在血液中有三种形式 F PSA PSA ACT PSA 2M 现临床上检测的PSA是针对前两种 参考范围 T PSA 4 0 g L F PSA 0 8 g L CLIA 34 临床意义 PSA是目前可用于筛查的肿瘤标志物 可用于前列腺癌的早期辅助诊断 前列腺癌患者F PSA比正常人和前列腺良性疾患低 而F PSA T PSA亦受年龄 前列腺大小和总PSA T PSA 水平影响 若F PSA T PSA 15 可作为前列腺增生和前列腺癌的鉴别点 高度提示前列腺癌变 T PSA
14、与前列腺酸性磷酸酶 PAP 同时测定 可提高前列腺癌的阳性检出率 35 神经元特异性烯醇化酶 NSE 是糖酵解中的关键酶 存在于神经组织和神经内分泌系统 1 NSE是神经母细胞瘤和小细胞肺癌的最主要的肿瘤标志物 2 嗜铬细胞瘤 胰岛细胞瘤 甲状腺髓样癌 黑色素瘤 视网膜母细胞瘤等肿瘤时血清NSE也可增高 36 L 岩藻糖苷酶 AFU AFU是一种溶酶体酸性水解酶 可催化含岩藻糖基的糖蛋白和糖苷的分解代谢 广泛存在于人体各组织细胞溶酶体中 37 临床意义 血清AFU是辅助诊断原发性肝癌的一项有指标 原发性肝癌患者的AFU活性显著高于正常对照 也显著高于转移性肝癌 肝硬化 先天性肝囊肿 胆管细胞癌
15、和肝脏其他良性占位性病变 AFU与AFP同时测定 可将原发性肝癌的检出率提高至90 以上 38 谷氨酰转肽酶 GT 1 是 谷氨酰循环中的关键酶2 分布于小肠粘膜上皮 唾液腺 附睾 脑组织 肾脏 肝脏 胰腺中 胚胎期各脏器 GT较高 1 临床 GTII多用于AFP阴性的肝癌辅助诊断2 前列腺癌 骨肉瘤 胰腺癌 食道癌 胃癌时 GT也升高 39 第三节常见肿瘤标志物及其临床意义 40 细胞角蛋白 CK 1 构成细胞骨架的中间丝状体的主要家族之一 在正常及恶性的上皮细胞中起支架作用 有20个亚型 CK1 CK20 2 肿瘤细胞中最丰富的是CK18和CK19 由细胞分解后释放至血中 3 当CK19片
16、段被分泌释放进入血液循环 该可溶性片段即为Cyfra21 l 41 临床意义 血清Cyfra21 1是非小细胞肺癌患者最有价值的肿瘤标志物 对非小细胞肺癌的诊断敏感性达80 Cyfra21 1水平可用来诊断鳞形细胞癌 腺癌 大细胞癌 且和肿瘤的恶化程度 转移相一致 Cyfra21 1也是一个对膀胱癌辅助诊断较有用的标志 42 组织多肽抗原 TPA 1 分子量约22KD 25KD的单链多肽体 属于低分子量的细胞角蛋白混合物 2 存在癌细胞原生质膜或小胞体上的一种癌胎性抗原 43 临床意义 TPA通常被看做细胞增殖的标志 目前主要用于鉴别诊断胆管癌和肝细胞癌 前者TPA升高而后者TPA不升高 TPA和CEA以及糖蛋白类抗原可结合判断膀胱癌 乳腺癌 直肠癌 肺癌 卵巢癌有无转移 44 铁蛋白 1 呈球状 直径13mm 由24个亚基组成 外壳是由脱铁铁蛋白构成 内核为结晶状的氢氧化高铁2 其亚基分成H和L两类 胎儿组织和癌组织中以H型为主 3 铁蛋白是铁的主要贮存形式 参考范围 男30mg L 400mg L 女13mg L 150mg L ECLIA 增敏化学发光免疫分析法 45 临床意义
