抗血小板药物新版本

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1、 抗血小板药物简介 临床药学 李婷婷2017年7月20日 主要内容 1 2 抗血小板药物的作用机制 抗血小板药物的分类 3 现有抗血小板药物的局限性 常用药物的用药监护 4 血栓素A2 TXA2 抑制剂 阿司匹林 奥扎格雷二磷酸腺苷 ADP P2Y12受体拮抗剂 噻吩吡啶类 噻氯匹定 氯吡格雷 普拉格雷非噻吩吡啶类 替格瑞洛血小板糖蛋白 GP b a受体拮抗剂 阿昔单抗 替罗非班 拉米非班 依替巴肽磷酸二酯酶抑制剂 西洛他唑 双嘧达莫 抗血小板药物的分类 抗血小板药物的分类 胶原凝血酶TXA2 ADP TXA2 ADP 磷酸二酯酶 ADP 激活 ADPP2Y12受体拮抗剂 TXA2抑制剂 磷酸

2、二酯酶抑制剂 cAMP GPIIb IIIa受体阻滞剂 COX 主要内容 1 2 抗血小板药物的作用机制 抗血小板药物的分类 3 现有抗血小板药物的局限性 常用药物的用药监护 4 血栓的形成过程 血小板经过3个步骤 促使血栓形成粘附激活聚集 2 1 血栓素A2抑制剂 血栓素A2抑制剂 阿司匹林 花生四烯酸 AA 在COX 作用下转变为PGG2 PGH2 PGH2在血栓素合成酶的催化下 转变为TXA2 从而产生强大的聚集血小板的作用 阿司匹林通过抑制COX 间接抑制血小板的聚集作用 血栓素A2抑制剂 阿司匹林 口服单剂量ASA其抗血小板作用可持续7天 接近血小板平均生存期 7 10天 循环的血小

3、板每日更新约10 因此ASA需每日持续服用 阿司匹林口服吸收迅速 大约30 40分钟后血浆浓度达到高峰 服药1小时出现抑制血小板聚集作用 但肠溶制剂需3 4小时血浆浓度方可达到高峰 ADPP2Y12受体拮抗剂 噻吩吡啶类药物 主要通过与血小板的ADP受体 P2Y1和P2Y12受体 特异性结合 抑制血小板膜ADP受体的表达 结合及其活性 能够减弱其他激活剂 胶原和凝血酶等 通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集 抑制由切变应力引起的血小板聚集 对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用 其抗血小板作用强而持久 通常停药后仍持续7 10天 ADPP2Y12受体拮抗剂 噻氯匹啶 TCPD 口服吸收良好

4、 24 48h起作用 3 5d达高峰 T1 2为24 33h 生物利用度为80 90 主要用于不能耐受ASA的患者 主要不良反应为出血 恶心 腹泻 约10 约有1 的患者可引起骨髓抑制 不良反应多在用药3个月内发生 故在用药前3个月内应定期检查血常规 氯吡格雷是新型ADP受体拮抗剂 其化学结构与TCPD十分相似 与其不同的是口服后起效快 副作用明显低于前者 现已成为TCPD的替代药物 ADPP2Y12受体拮抗剂 氯吡格雷 氯吡格雷是一个前体药 自身没有活性 85 在肠道被脂酶水解灭活 15 在肝脏转化为活性代谢物 肝功能不良者药效降低 血浆消除半衰期为6 8小时 活性代谢物半衰期为30分钟 口

5、服后2小时起效 健康人服用50 100mg氯吡格雷后第2天产生25 30 抑制率 第3 7天达到稳态 40 60 抑制率 停药5天恢复 负荷量300mg快速起效 3小时内达到全面抑制血小板聚集作用 ADPP2Y12受体拮抗剂 氯吡格雷 ADPP2Y12受体拮抗剂 普拉格雷 普拉格雷是第三代ADP受体拮抗剂 在肝脏代谢时几乎不产生非活性代谢物 但出血风险亦有所增加 此外 氯吡格雷抵抗患者不会发生普拉格雷抵抗 目前在我国未上市 多项临床试验显示普拉格雷可比氯吡格雷产生更快 更强 更持久的血小板聚集抑制作用 ADPP2Y12受体拮抗剂 非噻吩吡啶类药物 替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶结构类化合物 其主要

6、代谢产物可逆性地与血小板P2Y12受体相互作用 阻断信号传导和血小板活化 与氯吡格雷相比 本品可以降低心血管死亡 心肌梗死或卒中复合终点的发生率 两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死 而在卒中方面无差异 ADPP2Y12受体拮抗剂 非噻吩吡啶类药物 本品单次负荷剂量为180mg 维持剂量为90mg 每日两次 与阿司匹林联用时 阿司匹林剂量不应超过每天100mg 替格瑞洛吸收迅速 1 5小时可达到最大浓度 主要经CYP3A4代谢 其半衰期为7小时 ADPP2Y12受体拮抗剂 非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断和治疗指南 2016 ADPP2Y12受体拮抗剂 中国经皮冠状动脉介入治疗指南 2

7、016 ADPP2Y12受体拮抗剂 血小板IIb IIIa受体拮抗剂 临床评价 阻断血小板IIb IIIa受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合 直接抑制血栓形成的关键和唯一通路 是作用最强 最直接 最昂贵的抗血小板制剂 其抑制血小板聚集作用明显 对防止血栓形成 溶栓治疗 预防血管内再闭塞有明显治疗作用 因其口服制剂出现较多副作用 现均为静脉给药 血小板IIb IIIa受体拮抗剂 阿昔单抗 阿昔单抗是一种血小板膜糖蛋白 b a受体单克隆抗体的一个片段其特点是 具有抗原性 可引起免疫反应 与血小板结合是不可逆 选择性差 可与其他受体结合 其耐受性和安全性均不及替罗非班和拉米非班 血小板IIb III

8、a受体拮抗剂 阿昔单抗 此类药物需静脉注射 起效快 主要用于急性冠状动脉综合征和冠状动脉内介入治疗 常以0 25mg kg静脉推注 并继以10 g min速度滴注 抑制血小板聚集作用可维持12小时 因给药不便 一般不用于长期治疗 该药可引起严峻出血和血小板减少 其他血小板IIb IIIa受体拮抗剂 替罗非班 依替巴肽可用于不稳定型心绞痛 非Q波型心肌梗死 冠脉介入治疗前 替罗非班4小时内按每分钟静脉输注0 15 g kg 可产生97 的ADP引起的血小板聚集抑制 血浆半衰期1 6小时 停药后1 5小时血小板聚集恢复正常 依替巴肽静脉输注90 g kg之后 1 g kg min 静滴4小时可使A

9、DP引起的血小板聚集由静注前的80 降到静注后的15 该类药物与糖蛋白 b a结合后可形成新抗原 可发生血小板减少 肾功能衰竭者慎用 磷酸二酯酶抑制剂 西洛他唑 西洛他唑是磷酸二酯酶 抑制剂 可抑制PDE活性和阻碍环磷酸腺苷 cAMP 降解及转化 抑制血小板聚集和直接舒张血管 同时可以使血小板内TXA2生成减少 ADP和5HT释放减少 从而使血小板的二次聚集量减少 在吸收后6小时内发挥抗血小板作用 是一种可逆性血小板抑制剂 停药后48小时内血小板凝集恢复到用药前水平 它在肝脏中代谢 其代谢产物经肾脏排泄 该药耐受性较好 不良反应少 危险性低 临床试验显示 每日1 2次服用100mg 有效率达7

10、6 88 用药过程中可出现头晕 头痛 心悸等现象 大多为一过性的 磷酸二酯酶抑制剂 西洛他唑 磷酸二酯酶抑制剂 双嘧达莫 通过抑制血小板内磷酸二酯酶的活性和抑制腺苷酸摄取 进而激活血小板腺苷酸环化酶使cAMP浓度增高 从而抑制和阻止血小板内TXA2的生成 还可增强内源性PGI2的活性 亦可诱发血管内膜释放PGI2以减少血小板聚集 磷酸二酯酶抑制剂 双嘧达莫 口服后吸收迅速 血浆半衰期为2 3h 每次25 50mg 3次 d 如与ASA合用 剂量可减至100 200mg d 非心源性血栓的脑缺血患者 建议合用小剂量ASA 缓释双嘧达莫 200mgbid 但不建议缺血性心脏病患者联合应用 主要内容

11、 1 2 抗血小板药物的作用机制 抗血小板药物的分类 3 现有抗血小板药物的局限性 常用药物的药学监护 4 现有抗血小板药物的局限性 欧洲心脏病学会建议的人群中阿司匹林抵抗 AR 的发生率为10 20 同样氯吡格雷抵抗的人群几率为4 2 30 阿司匹林抵抗 应对策略改善患者依从性 增加单次剂量至150mg d增加用药频率至每天两次 75mg 次联合用药 100mg阿司匹林 75mg氯吡格雷 d 氯吡格雷 随着氯吡格雷的广泛使用 人们发现并不是所有规则用药的患者都能获得一致的临床疗效 氯吡格雷抵抗的影响因素药物剂量及其代谢的影响 与血小板生物学特征有关的因素 环氧化酶 COX 异常 ADP释放的

12、增加及血小板激活途径的改变等 遗传因素 血小板糖蛋白 GP 及其受体基因多态性 环氧合酶基因多态性 ADP受体基因多态性 细胞色素P450家族基因多态性 氯吡格雷抵抗 CYP2C19是决定氯吡格雷代谢最重要的酶 氯吡格雷为前体药物 需经CYP2C19代谢为活性代谢物产生作用CYP2C19基因型决定氯吡格雷的代谢速度 一般分为三种代谢表型 不同代谢表型和氯吡格雷的临床疗效有关 正常代谢型 1 1型 慢代谢型 2 2 3 3 2 3 寻找其他原因 或考虑加用西洛他唑 换用替格瑞洛或氯吡格雷双倍剂量 氯吡格雷效果可能不佳 建议调整抗血小板方案 可换用替格瑞洛 中间代谢型 1 2 1 3 氯吡格雷抵抗

13、 主要内容 1 2 抗血小板药物的作用机制 抗血小板药物的分类 3 现有抗血小板药物的局限性 4 常用药物的用药监护 用药监护 阿司匹林 1 不良反应出血 胃肠道刺激症状 腹泻 过敏反应 表现为哮喘和鼻息肉 等 用药监护 阿司匹林 2 禁忌症 用药监护 阿司匹林 AddYourTitle 与非甾体抗炎药 与布洛芬 双氯芬酸钠等合用时可降低药效并加重不良反应 如需同服需间隔5小时以上 与ACEI 通过抑制前列腺素而减少肾小球滤过 并且降低ACEI的降压作用 与糖皮质激素 降低血液中水杨酸的浓度 在停止使用糖皮质激素治疗后 会增加水杨酸过量的风险 3 联合用药 用药监护 阿司匹林 服药时机 夜间血

14、流缓慢 易生血栓 清晨是心肌梗死或脑卒中高发时段 用药监护 阿司匹林 空腹 阿司匹林肠溶片 阿司匹林片 餐后 用药监护 氯吡格雷 1强 弱代谢者的监护CYP2C19的多态性存在种族差异 CYP2C19弱代谢者的频度在白种人中大约为2 黑种人中为4 中国人中为14 防止血栓形成或出血 用药监护 氯吡格雷 2药物相互作用2 1与质子泵抑制剂接受氯吡格雷 奥美拉唑治疗的患者 竞争CYP2C19酶 氯吡格雷活性代谢产物水平降低大约45 对血小板的效应降低多达47 泮托拉唑Or雷贝拉唑 口服 用药监护 氯吡格雷 2 2与他汀类药物同服与阿托伐他汀钙 辛伐他汀 洛伐他汀合用增加横纹肌溶解风险 可能机制是竞

15、争CYP3A4酶 马丁代尔大药典 用药监护 氯吡格雷 3不良反应出血是氯吡格雷常见的不良反应 表现紫癜 鼻出血 结膜出血和颅内出血 总发生率为9 3 用药监护 替格瑞洛 1不良反应替格瑞洛常见不良反应为呼吸困难 鼻出血 胃肠道出血等 呼吸困难 PLATO研究中 替格瑞洛13 8 氯吡格雷7 8 出血 替格瑞洛与氯吡格雷 致命性出血无差异 用药监护 替格瑞洛 2禁忌症 中重度肝损害患者禁用 活动性病理性出血禁用 有颅内出血病史者禁用 哮喘 CODP患者慎用 合并高尿酸血症患者慎用 用药监护 替格瑞洛 3药物相互作用1 与阿司匹林本品与阿司匹林合用 后者维持剂量为75 100mg d本品的治疗时间

16、可长达12个月 不推荐无指征突然中止用药2 不建议与大于40mg的辛伐他汀 洛伐他汀合用 用药监护 替格瑞洛 3 禁止与强效CYP3A4抑制剂合用如酮康唑 克拉霉素 阿扎那韦等4 不建议与CYP3A4强诱导剂合用如利福平 地塞米松 苯妥英钠 卡马西平 苯妥英钠 用药监护 替罗非班 1不良反应主要表现为出血 血球压积 血红蛋白和血小板计数降低 用药监护 替罗非班 2禁忌症 活动性出血 颅内出血病史 颅内肿瘤禁用 动静脉畸形及动脉瘤患者 以前使用替罗非班致血小板降低 用药监护 替罗非班 3注意事项治疗前或负荷剂量输注后6小时内以及用药期间 应至少每天监测血小板计数 血红蛋白 血球压积 当血小板计数低于1 5 105 mm3时 应停用 一年内有出血史者慎用 严重未控制的高血压 收缩压 180mmHg或舒张压 110mmHg 慎用 用药监护 替罗非班 4联合用药与肝素在同一液路滴注 与地西泮在同一液路中滴注 Thanks