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1、 1 第十四章 镇痛药 Analgesics 2 2 讲授内容 概述阿片受体完全激动药阿片受体部分激动药阿片受体拮抗药 内容提要 3 掌握吗啡 哌替啶的药理作用 临床应用 不良反应 熟悉其他人工合成镇痛药 了解疼痛生理意义 阿片受体等情况 本章要求 4 疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉 意义 第一节概述 1 可给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应 还可引起机体生理功能紊乱 甚至诱发休克 2 机体的一种保护性机制 提醒机体避开或处理伤害 5 疼痛 生理 由于伤害性刺激引起组织释放一些致痛物质 如K H 5 HT 组胺 缓激肽 前列腺素等 作用于神经末梢 产生痛觉传入冲动而致疼痛
2、 6 1 急性痛 锐痛 2 慢性痛 钝痛 尖锐而定位清楚的刺痛 刺激时立即发生 撤除刺激立即消失 主要由有髓鞘的A 类纤维传导 其兴奋阈较低 投射到大脑皮层中央后回的第一感觉区 躯体疼痛分两类 定位不明确的烧灼痛 发生较慢 持续时间较长 由无髓鞘的C 类纤维传导 其兴奋阈较高 投射到大脑的边缘叶和第二感觉区 7 作用于CNS特定部位 在不明显影响意识和其它感觉的情况下 选择性地缓解或消除疼痛 并且在镇痛的同时 使伴随着疼痛的不愉快情绪减轻药物 镇痛药 定义 8 镇痛药的分类 一 麻醉性 成瘾性 镇痛药阿片生物碱类 吗啡 可待因 人工合成镇痛药 度冷丁 美沙酮等 二 非麻醉性镇痛药 喷他佐辛 罗
3、痛定等 9 9 前面学习过与治疗疼痛有关系的药物 阿托品 山莨菪碱 苯妥英钠 卡马西平 内脏绞痛 中枢神经疼痛 10 注意 在诊断尚未明确前 应慎用镇痛药 以免掩盖病情 延误诊断和治疗 11 第二节阿片受体激动药 吗啡 Morphine 来源 罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物 菲类 吗啡 可待因异喹啉类 罂粟碱 松弛平滑肌 舒张血管 12 罂粟花 13 罂粟果实割破果实 14 构效关系 15 吸收 分布 代谢 排泄 口服后胃肠道吸收快 首关消除明显 常注射给药 皮下或椎管 脂溶性较低 仅有少量通过血脑屏障 但足以发挥中枢性药理作用 吗啡在肝内代谢 代谢产物吗啡 6 葡萄糖苷酸具有药理活性
4、主要以吗啡 6 葡萄糖苷酸的形式经肾排泄 少量经乳汁排泄 体内过程 16 研究简史 镇痛 机制 1962年 我国学者邹刚等在脑室内注射微量 10 g 吗啡 确定吗啡的镇痛部位在丘脑第三脑室周围及导水管周围灰质 1973年 Terenius Snyder和Simon分别证实体内阿片受体的存在 1975年 陆续在人和动物体内找到了内源性吗啡样物质 脑啡肽等 1992年 阿片受体分子首次克隆成功 阿片类药物通过受体产生药效获得充分证据 17 与阿片受体结合而发挥镇痛作用的肽类物质 脑啡肽家族甲硫氨酸脑啡肽 Met enkephalin 亮氨酸脑啡肽 Leu enkephalin 内啡肽家族 内啡肽
5、endorphin 强啡肽家族强啡肽A B DynorphinA B 内源性阿片肽在CNS和外周均有分布 在脑内 阿片肽分布与阿片受体的分布比较一致 内阿片肽 内源性配体 18 阿片受体 1 分布 19 2 分型 20 20 生理情况下 如何镇痛 内源性阿片肽 阿片受体组成机体的抗痛系统 21 痛觉通过释放谷氨酸 P物质等传向中枢 引起痛感 内源性阿片肽 阿片受体 K 通道激活 促进K 外流 激活抑制性G 蛋白 Ca2 通道失活 减少Ca2 内流 结果 使突触前膜递质释放减少 突触后膜超极化 最终减弱或阻滞痛觉信号的传递 产生镇痛作用 生理性镇痛机制 22 生理性镇痛机制 23 释放 脑啡肽N
6、元阿片肽阿片受体 机制 吗啡与不同脑区的阿片受体 受体 结合 模拟内源性阿片肽 阻断痛觉冲动的传导 产生中枢性镇痛作用 生理情况机制小结 疼痛产生后 吗啡镇痛机制 24 1 CNS系统 三镇一抑制 镇痛 镇静 镇痛作用强大对多种疼痛有效 钝痛 锐痛 对神经痛作用差 机制 激动脊髓胶质区 丘脑内侧 脑室及导水管周围灰质的 阿片受体 镇静作用可以改善疼痛所引起的焦虑 紧张 恐惧等情绪 处于 痛而不苦 的状态 机制 激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体 药理作用 25 1 CNS系统 三镇一抑制 镇咳 激动延脑孤束核的阿片受体 直接抑制咳嗽中枢 使咳嗽反射减轻或消失 抑制呼吸 激动延脑孤束核中的阿片受体
7、降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性 抑制桥脑呼吸调整中枢 呼吸频率变慢 潮气量下降 药理作用 26 缩瞳 激动中脑盖前核阿片受体 兴奋支配瞳孔的副交感神经 中毒时瞳孔缩小 针尖样为其中毒特征 5 其它 兴奋延脑CTZ 恶心 呕吐 下丘脑体温调节中枢 体温略降 大剂量体温升高抑制下丘脑释放 促性腺释放激素促肾上腺皮质激素释放因子 27 1 胃肠道 2 胆道 3 大剂量时收缩支气管平滑肌 4 提高膀胱括约肌的张力 5 降低子宫张力 收缩频率和幅度 收缩胆道奥狄括约肌 导致上腹部不适甚至引起胆绞痛 阿托品可缓解 诱发和加重哮喘 2 平滑肌 兴奋胃肠平滑肌和括约肌 提高肌张力 减缓推进性蠕动 使内容
8、物通过延缓和水分吸收增加 消化液分泌减少 消化延迟 提高回盲瓣和肛门括约肌张力 中枢抑制作用 引起便意迟钝 导致排尿困难 尿潴留 延长产妇分娩时程 甚至死胎 28 3 心血管系统 扩张血管及降低外周阻力 有时引起体位性低血压 why 这与吗啡抑制血管运动中枢 促组胺释放有关 2 间接扩张脑血管 血流增加 颅内压升高 why 主要由于呼吸抑制 CO2潴留 脑血管扩张 脑血流量增加 颅脑损伤 颅内压升高者禁用 3 保护缺血心肌 缩小梗死病灶 模拟缺血性预适应 29 4 免疫系统 细胞免疫和体液免疫均有抑制作用 抑制淋巴细胞增殖 减少细胞因子的分泌 减弱NK的细胞毒作用 抑制人类免疫缺陷病毒 HIV
9、 蛋白诱导的免疫反应 30 1 镇痛 各种剧痛 急性锐痛 严重创伤 烧伤 手术 胆 肾绞痛 须与解痉药阿托品合用 晚期癌症 长期应用 不易成瘾 无天花板效应 血压正常的心梗引起的心绞痛 缓解疼痛 减轻焦虑 扩血管 减轻心脏负担 临床应用 久用易成瘾 一般仅限于其他镇痛药无效时的短期应用 31 32 WHO三阶梯镇痛治疗 使癌症病人不痛 33 34 2 心源性哮喘 左心衰竭突发肺水肿所致呼吸困难 强心苷 氨茶碱 吗啡 iv 改善气促 窒息 促进肺水肿液的吸收 Why 1 扩张外周血管 减轻心脏前 后负荷 消除肺水肿 2 降低呼吸中枢对CO2的敏感性 缓解急促浅表的呼吸 3 中枢镇静作用 利于消除
10、紧张焦虑情绪 问题 1 可以使用肾上腺素治疗心源性哮喘吗 2 吗啡可以治疗肺源性哮喘吗 35 左心衰竭 肺水肿 肺换气功能降低 呼吸困难 CO2潴留 呼吸急促 表浅 精神紧张 心源性哮喘 吗啡 扩血管 降低前后负荷 降低呼吸中枢对CO2的敏感性 镇静 吗啡治疗心源性哮喘的作用机制 36 3 止泻 急 慢性消耗性腹泻 常用阿片酊及复方樟脑酊 细菌感染者应同服抗菌药 37 2 耐受性和依赖性停药致戒断综合征除缩瞳和便秘外 其余效应均产生耐受性存在交叉耐受性 1 副作用 眩晕 恶心 呕吐 便秘 排尿困难 胆绞痛 呼吸抑制 体位性低血压 不良反应 38 39 40 耐受性与依赖性产生的原因 耐受性产生
11、原因 BBB中P糖蛋白表达增加 脑内吗啡量减少产生耐受性孤啡肽合成增加 拮抗吗啡作用 41 耐受性与依赖性产生的原因 依赖性产生原因 躯体依赖性停药 阿片受体既无吗啡也无内啡肽占领 蓝斑核放电增加证据 2受体激动剂可乐定可缓解症状精神依赖性 成瘾性 吗啡激动GABA中间神经元的阿片受体 激活中脑腹侧被盖区 VTA DA能神经元 伏隔核内DA释放增加 作用于DA受体 奖赏效应 一朝吸毒 十年戒毒 终身想毒 42 3 急性中毒 昏迷 深度呼吸抑制 瞳孔极度缩小 针尖样 Bp 呼吸麻痹是主要致死原因 解救 用含5 CO2的氧气吸氧 静脉注射纳洛酮 43 禁忌症 分娩止痛 哺乳妇女止痛 支气管哮喘和肺
12、心病 颅内压增高 肝功能严重减退 新生儿和婴儿 44 吗啡 药理作用 临床应用 不良反应 CNS系统 三镇一抑制 平滑肌心血管系统免疫系统 镇痛 各种剧痛心源性哮喘止泻 耐受性和依赖性急性中毒 纳洛酮 45 可待因 Codeine 又称甲基吗啡 特点 1 在体内有10 转变为吗啡 2 镇痛作用为吗啡的1 10 1 12 镇咳作用为1 4 3 镇静作用不明显 呼吸抑制轻微 4 欣快症及成瘾性也弱于吗啡 用于中等程度的镇痛和严重干咳 46 哌替啶 pethidine 又名度冷丁 dolantin 体内过程 吸收 口服易吸收 常注射给药 代谢 肝脏内代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶 后者有中枢兴奋作用 排
13、泄 主经肾脏 血浆蛋白结合率 60 半衰期 3h 作用持续时间比吗啡短 人工合成镇痛药 47 中枢神经系统 平滑肌 心血管系统 镇痛1 10 1 7 有镇静 欣快感和抑制呼吸作用 成瘾性轻 不镇咳 不引起便秘 不止泻 大剂量兴奋支气管平滑肌 不对抗催产素的作用 不延缓产程 与吗啡相似 体位性低血压 颅内压升高 药理作用 主要激动 型阿片受体 作用与吗啡相似但较弱 48 镇痛 心源性哮喘辅助治疗 麻醉前给药 人工冬眠 替代吗啡 目前最常用的镇痛药 可用于分娩止痛 注意 分娩前4h禁用 会抑制新生儿呼吸 用于代替吗啡 消除患者手术前的紧张 恐惧情绪 减少麻醉药的用量 缺点为呼吸抑制 低血压 常与氯
14、丙嗪 异丙嗪等组成冬眠合剂 用于冬眠疗法 临床应用 为什么不作为晚期癌症止痛的首选药 49 50 51 52 53 不良反应 似吗啡 1 副反应 与吗啡相似 2 耐受性及依赖性比吗啡轻 久用也可成瘾 3 偶致震颤 瞳孔散大 肌肉痉挛 反射亢进 兴奋甚至惊厥 然后转入抑制 系因代谢物去甲哌替啶所致 纳洛酮 减轻呼吸抑制作用 抗惊厥药 4 急性中毒昏迷 呼吸抑制 纳洛酮 禁忌症 同吗啡 54 美沙酮 特点 镇痛强度与吗啡相当 镇咳 欣快症状弱于吗啡 依赖性产生较慢 程度较轻 口服美沙酮 再服吗啡 没有欣快 不出现戒断症状 用于创伤 手术及癌症所致的剧痛 及吗啡和海洛因脱毒治疗 激动 受体 55 芬
15、太尼 激动 受体1 镇痛作用是吗啡的100倍 2 起效快 属短效镇痛药 3 有欣快 呼吸抑制和成瘾性 且能产生肌肉僵直 纳洛酮对抗 应用 用麻醉辅助用药和静脉复合麻醉 与氟哌利多合用于 神经安定镇痛术 56 二氢埃托啡 1 我国生产的强镇痛药 2 镇痛作用强于吗啡 是吗啡的12000倍 用量小 镇痛作用短暂 2小时左右 用于重度镇痛 57 第三节阿片受体部分激动剂和激动 拮抗药 喷他佐辛 pentazocine 又名镇痛新 为阿片受体的部分激动剂 可以激动 受体 同时有弱 受体拮抗和部分激动作用 58 特点 药理作用与吗啡相似但较弱 镇痛 吗啡的1 3 呼吸抑制 吗啡的1 2 成瘾性小 戒断症
16、状轻 属非麻醉药品的管理范围 剂量过大引起烦躁 幻觉 恶梦等 纳洛酮可对抗 主要用于慢性钝痛 对剧痛效果不佳 59 丁丙诺啡 buprenorphine 布诺啡 受体部分激动剂 阻断 受体主要用于癌症疼痛及各种剧痛 有耐受性及成瘾性 布托啡诺 Butorphanol 受体激动剂 受体弱拮抗作用 纳布啡 nalbuphine 受体激动剂 拮抗 受体 60 受体弱激动剂 1 6000 NA 5 HT再摄取抑制剂特点 1 镇痛类似喷他佐辛 2 镇咳为可待因的一半 3 呼吸抑制较弱 4 无明显心血管 胃肠道作用 适用于中 重度急慢性疼痛 曲马朵 Tramadol 61 布桂嗪 强痛定 特点 1 镇痛作用为吗啡的1 3 2 具有安定 镇咳作用 但不抑制呼吸 多用于偏头疼 三叉神经痛 炎症性及外伤性疼痛 关节痛 痛经及癌症引起的疼痛 其它镇痛药 62 延胡索乙素及罗通定 镇痛机制 阻断D2 及促进脑啡肽和内啡肽释放有关 镇痛作用较弱 对慢性钝痛和内脏绞痛效果好 用于胃肠 肝胆等内科疾病所引起的钝痛 也可用于头痛 痛经及分娩止痛等 其它镇痛药 63 纳洛酮 叔氮上以烯丙基取代甲基 6位羟基变酮基 口
