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1、解痉剂在肠易激综合征中的应用 目录 肠易激综合征 IBS 的概况解痉剂在IBS中的应用解痉剂奥替溴铵的特点解痉剂奥替溴铵治疗IBS的疗效及经济学 我国IBS患病率约为6 5 中国社区人群肠易激综合征患病率Meta分析的森林图 Meta分析 中国人群IBS总患病率为6 5 发病高峰年龄为30 59岁 女性 肠道感染史 焦虑 抑郁 食物过敏 饮酒是中国人群IBS发病的危险因素 张璐 等 中华内科杂志2014 53 12 969 75 IBS的病理生理 MauraCorsettietal ExpertRevGastroenterolHepatol 2016 18 1 9 IBS的诊断标准 反复发作的
2、腹痛 近3个月内平均发作至少1日 周 伴有以下2项或2项以上 1 与排便相关2 伴有排便频率的改变3 伴有粪便性状 外观 改变 诊断前症状出现至少6个月 近3个月符合以上诊断标准 6 罗马IV 功能性胃肠病 第二卷 原书第4版 美 德罗斯曼主编 方秀才等译 北京 科学出版社 2016 解痉剂可用于IBS的药物治疗 罗马IV 功能性胃肠病 第二卷 原书第4版 美 德罗斯曼主编 方秀才等译 北京 科学出版社 2016 目录 肠易激综合征 IBS 的概况解痉剂在IBS中的应用解痉剂奥替溴铵的特点解痉剂奥替溴铵治疗IBS的疗效及经济学 荟萃分析 解痉剂有效缓解IBS症状 西托溴铵东莨菪碱匹维溴铵曲美布
3、丁美贝维林奥替溴铵阿尔维林双环维林哌仑西平吡芬溴铵帕吉维林罗西维林总计 FordACetal BrMedJ2008 337 a2313 一项随机 安慰剂对照性研究的meta分析 纳入1778例IBS患者 解痉剂类药物 解痉剂是一类松弛胃肠道平滑肌的药物 它主要通过改善胃肠道动力异常而缓解腹痛 腹泻等症状目前应用于临床的包括直接平滑肌松解剂 抗胆碱能药 选择性钙通道拮抗剂 外周阿片受体阻滞剂等解痉剂还可以提高内脏疼痛阈值 降低内脏敏感性 陈雪娥 等 国际消化杂志 2015 35 5 317 319 东莨菪碱西托溴胺奥替溴铵 直接平滑肌松弛剂 钙通道阻断剂 抗胆碱能药 美贝维林薄荷油 奥替溴铵匹维
4、溴铵 外周阿片受体阻滞剂 曲美布汀 陈雪娥 等 国际消化杂志 2015 35 5 317 319 解痉剂治疗IBS治疗的作用机制及代表药物 抗胆碱能类药 西托溴铵 分子式 C21H28BrNO4 分子量 438 35 作为一种四铵基化合物 能选择性阻滞肠道平滑肌M2型毒蕈碱受体 发挥解痉作用 不良反应较小 常见的有口干 视力调节障碍等阿托品类生物碱包括东莨菪碱 分子式 C17H21NO4 分子量 303 35 和山莨菪碱 分子式 C17H23NO4 分子量 305 37 为外周抗胆碱能药 作用较强且短暂 能有效缓解胃肠道平滑肌痉挛 抑制其蠕动东莨菪碱的毒性较强 不良反应多 如心动过速 视物模糊
5、 烦躁 幻觉 口干 头晕 恍惚 尿潴留 便秘等山莨菪碱的解痉作用较东莨菪碱强 且毒性较低 陈雪娥 等 国际消化杂志 2015 35 5 317 319 该类药物能阻止M胆碱受体 使递质乙酰胆碱不能与受体结合 从而松弛肠道平滑肌 调节肠道动力 从而达到解痉止痛作用 东莨菪碱 山莨菪碱 西托溴铵 直接平滑肌松弛剂 薄荷油是从薄荷林奈植物中提取的挥发油 其主要成分薄荷醇 分子式 C10H20O 分子量 156 27 具有解痉作用 薄荷油口服给常发生皮疹 烧心 口干 头晕 头痛等不良反应 多数不良反应是轻度和短暂的美贝维林 分子式 C25H36ClNO5 分子量 466 01 直接作用于胃肠道平滑肌而
6、发挥其解痉作用 同时不影响正常胃肠运动 由于美贝维林不通过自主神经系统 故无抗胆碱作用 不良反应较少 偶见头痛 头晕 腹胀 恶心和皮肤过敏等 直接平滑肌松解剂多为亲肌性解痉剂 具有钙离子通道阻滞活性 直接导致肠道平滑肌松弛从而发挥解痉作用 陈雪娥 等 国际消化杂志 2015 35 5 317 319 盐酸美贝维林 薄荷醇 选择性钙通道拮抗剂 匹维溴铵 分子式 C26H41Br2NO4 分子量 591 42 是一种四铵基化合物 口服给药后几乎不吸收 直接作用于肠道平滑肌细胞的电压依赖性钙离子通道 可降低平滑肌收缩兴奋性和解除肠道平滑肌痉挛 从而有效缓解腹痛 腹泻等症状 不良反应较少阿尔维林 分子
7、式 C20H27N 分子量 281 44 能减少肠道平滑肌收缩蛋白对钙离子的敏感性 抑制钙离子吸收 调控平滑肌细胞活动 并影响肠道机械感受器对机械和化学刺激的反应 不良反应较少见 陈雪娥 等 国际消化杂志 2015 35 5 317 319 选择性钙通道拮抗剂主要通过阻断肠道平滑肌的L型钙离子通道 在细胞外阻止钙离子进入 在细胞内抑制钙离子从肌浆网释放 协调平滑肌运动从而发挥解痉止痛的作用 匹维溴铵 阿尔维林 外周阿片受体阻滞剂 曲美布汀对消化道平滑肌有双向调节作用 可非竞争性抑制由乙酰胆碱引起的收缩作用 同时通过激活外周 阿片受体 释放胃肠肽如胃动素 肠血管活性肽及胃泌素等 从而抑制内脏的神
8、经反射 提高病理生理条件下的内脏痛觉阈值 减轻腹痛症状 陈雪娥 等 国际消化杂志 2015 35 5 317 319 分子式 C22H29NO5分子量 387 47 药代动力学用于肠易激综合征时 口服后24h起效 不良反应毒性较低 不良反应少而轻微 曲美布汀 TriantafillidisJK MalgarinosG ClinExpGastroenterol 2014Apr7 7 75 82 GuslandiM MinervaMed 1994Apr 85 4 179 85 MebeverinePI2007AbysiqueA LucchiniSetal PharmacolTher 1999Apr
9、 13 4 561 6 戴宁 等 中华消化杂志 2016 36 12 855 857 解痉剂中 奥替溴铵作用方式相对更为广泛 并受到推荐 罗马 推荐用于治疗以腹痛为主要症状的IBS的3种解痉剂类化学药物为双环胺 奥替溴铵 美贝维林5 其中 双环胺尚未在中国上市 奥替溴铵作用方式相对更为广泛1 4 目录 肠易激综合征 IBS 的概况解痉剂在IBS中的应用解痉剂奥替溴铵的特点解痉剂奥替溴铵治疗IBS的疗效及经济学 奥替溴铵 靶向结肠环形肌的解痉剂 分子式 C29H43BrN2O4分子量 563 6适应症 肠易激综合征 IBS 和远端肠道的痉挛疼痛状态 1 奥替溴铵片说明书2 Dataonfile
10、奥替溴铵 同时具有三重作用机制 拮抗NK2受体 降低内脏高敏感性 阻断钙通道 减少钙内流 松弛平滑肌 抑制胆碱能受体 降低胞内钙离子 JakubRychter etal TherAdvGastroenterol2014 7 4 156 166 作用机制之一 奥替溴铵拮抗NK2受体 降低内脏高敏感性 G Cipriani etal NeurogastroenterolMotil 2011 23 96 102 作用机制之二 奥替溴铵拮抗L型和T型钙通道 减少钙内流 松弛平滑肌 奥替溴铵阻断T 型钙通道2 Log 浓度 M Log 浓度 M Log 浓度 M 奥替溴铵阻断HEK293细胞中表达的T
11、型Ca2 通道CaV3 1 CaV3 2 CaV3 3亚基 1 D GALLEGO etal NeurogastroenterolMotil 2010 22 e180 e1912 PeterR Strege etal AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol 2010 298 G706 G713 奥替溴铵抑制人环状乙状结肠条自发节律性蠕动收缩 RPCs 1 奥替溴铵抑制不同类型钙通道的IC502 标准化后Ca2 电流峰值 标准化后Ca2 电流峰值 标准化后Ca2 电流峰值 作用机制之三 奥替溴铵抑制胆碱能受体 特异性结合 奥替溴铵 M 大鼠结肠中奥替溴铵抑制毒蕈碱M
12、2受体 EvangelistaS etal PharmacologicalResearch 1998 38 2 111 7 奥替溴铵的药代动力学 奥替溴铵在血浆中的时间 浓度曲线 研究采用LC ESI MS方法测定80mg奥替溴铵片口服后在健康男性志愿者中的血浆浓度 时间曲线 n 22 3 1 Evangelista etal DrugMetabDisp 2000 28 6 643 647 2 Evangelista CurrPharmDes 2004 10 3561 3568 3 Yan rongZhao etal JournalofChromatographyB 2010 878 2896
13、 2900 时间 h 浓度 ng ml 奥替溴铵的药代动力学 奥替溴铵的口服吸收差 3 2被吸收的药物快速经胆汁从循环中清除1 2不能通过血脑屏障1 2主要通过粪便排泄1 2 同位素研究证实 奥替溴铵靶向肠道分布 Evangelista Setal DrugMetabDispos2000 28 643 647 大鼠口服 14C 标记奥替溴铵 2mg kg 后的组织分布 胃 十二指肠 空肠 结肠 盲肠 结肠 直肠 研究通过检测大鼠口服给药 14C 标记奥替溴铵 2mg kg 的总放射性 旨在确定奥替溴铵的血浆浓度和组织分布 结果表明 相比在胃肠道 血浆中放射性水平非常低 1 5h时2 7ngEq
14、 ml 24h时0 6ngEq ml 奥替溴铵的系统吸收可忽略不计 但能有效靶向肠道 LC MS MS研究证实 奥替溴铵靶向肠道分布 大鼠口服奥替溴铵 20mg kg 后的组织中的浓度 ng ml 研究采用LC MS MS法采用大鼠考察奥替溴铵的口服生物利用度和肝肠循环的可能性 结果表明 奥替溴铵绝对口服生物利用度低 1 1 药物优先分布于胃肠道组织 BeomSooShin etal ArchPharmRes 2008 31 1 117 124 奥替溴铵毒理情况 奥替溴铵片说明书 目录 肠易激综合征 IBS 的概况解痉剂在IBS中的应用解痉剂奥替溴铵的特点解痉剂奥替溴铵治疗IBS的疗效及经济学
15、 汇总分析 奥替溴铵有效治疗IBS 减少腹痛强度 减少腹痛次数 减少整体疼痛 减少腹胀 腹部膨胀 红色 奥替溴铵蓝色 安慰剂 一项汇总分析纳入3项同类型独立临床试验 共分析883例IBS患者 442例采用奥替溴铵治疗 441例采用安慰剂治疗 方法 患者在接受2周安慰剂治疗后 随机接受奥替溴铵或安慰剂治疗15周 分析5 10周和15周疗效 ITT 结果 尽管在所有疗效变量中都有安慰剂效应 奥替溴铵有显著的治疗效果 结论 在IBS治疗中 奥替溴铵比安慰剂更有效 治疗的获益10周后显著 治疗15周后最大 PereClav atal TherAdvGastroenterol 2017 10 3 311
16、 322 奥替溴铵 提高IBS治疗总有效率 治疗2 4个月有效率 P 0 007 一项双盲 安慰剂对照 平行研究纳入378例患者 给予15周奥替溴铵40mg d n 157 或安慰剂治疗 n 160 该研究基于患者报告的12项疗效评价终点 评估整合了患者报告的最常见的症状 包括疼痛的频率和强度 腹胀 腹部膨胀 ManfredGlendea etal EurJGastroenterolHepatol 2002Dec 14 12 1331 8 方法 采用多中心 开放性临床试验 132例符合Rome 标准的IBS患者服用奥替溴铵40mg 3次 日共12周 餐前服用 治疗前后分别对患者腹痛 排便异常和生活质量进行评估 袁耀宗 许斌 柯美云等 奥替溴铵治疗肠易激综合症有效性和安全性的研究 胃肠病学2003 8 5 279 282 奥替溴铵 降低IBS腹痛强度 VAS评分 VAS长10cm 从一端 无痛 到另一端 难以忍受的疼痛 对应于0 10的评分 主诉疼痛程度分为4个等级 0 无疼痛 1 轻度疼痛 分散注意力后无疼痛 不影响日常工作和生活 2 中度疼痛 疼痛明显 影响部分日常工作和生活 3 重
