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1、 1 1901年 EmilvonBehring Germany 血清抗毒素 1905年 RobertKoch Germany 结核菌相关的细胞免疫 1908年 EliaMetchnikoff PaulEhrlich Russia Germany 噬菌作用 M 和抗毒素 E 的免疫学作用 1913年 CharlesRichet France 过敏性反应 1919年 JulesBordet Belgium 补体介导的溶菌作用 1930年 KarlLandsteiner USA 人类血型系统的发现 1951年 MaxTheiler SouthAfrica 黄热病疫苗的发明 1957年 DanielB
2、ovet Switzerland 抗组胺药物 1960年 F MacfarlaneBurnet PeterMedawar Australia GreatBritain 获得免疫耐受性的发现 1972年 RodneyR Porter GeraldM Edelman GreatBritain USA 抗体的化学结构 1977年 RosalynR Yalow USA 放射免疫分析法的发明 1980年 GeorgeSnell JeanDausset BarujBenacerraf USA France 主要组织相容性复合物 1984年 NielsK Jerne CesarMilstein George
3、sE Kohler Denmark GreatBritain Germany 免疫调控理论 J 和单克隆抗体发展中的技术进展 M K 1987年 SusumuTonegawa Japan 抗体产生中的基因重排 1990年 E DonnallThomas JosephMurray USA 移植免疫学 1996年 PeterC Doherty RolfM Zinkernagel Australia Switzerland 主要组织相容性复合物在T细胞抗原识别中的作用 2002年 SydneyBrenner H RobertHorvitz J E Sulston S Africa USA Great
4、Britain 器官发育和细胞死亡 凋亡 的遗传调控 2008HaraldzurHausen Fran oiseBarr Sinoussi LucMontagnier Germany France France HPV导致宫颈癌的作用 H 和HIV的发现 B M 2011JulesHoffman BruceBeutler RalphSteinman France UnitedStates UnitedStates 天然免疫活化原理的发现 H B 和树突状细胞在适应免疫中的作用 S 表1 2免疫学研究的诺贝尔奖 2 天然免疫与适应免疫的比较 反应时间特异性多样性记忆反应非己识别可溶性成分主要细胞
5、型 3 反应时间 分 小时 天特异性 对病原体相关的分子和分子模式及死亡 损伤产生的分子的特异性 高特异性 区分微生物或非微生物分子结构微小的差别多样性 有限数量的保守的胚系编码受体 germline encodereceptors 高度多样的 在每个个体中 具有 由受体基因遗传重组产生的极大数量的受体记忆反应 有些 见于无脊椎动物的天然反应和小鼠 人的NK细胞 持久的记忆 随后的 再次 感染具有更大程度的更快反应我 非我区分 完美的 在宿主内无微生物特异的我 非我模式 非常好的 偶然因 我 非我 区分失败导致自身免疫疾病血液或体液中可溶性成分 许多抗微生物肽和蛋白和别的介质 抗体和细胞因子主
6、要细胞型 噬菌细胞 单核细胞 巨噬细胞 中性粒细胞 自然 NK 杀伤细胞 别的白细胞 上皮细胞和内皮细胞 T细胞 B细胞 抗原 递呈细胞 表3 1天然免疫和适应免疫 4 第三章受体与信号 B细胞和T细胞受体ReceptorsandSignaling BandT CellReceptors 5 第三章受体与信号 B细胞和T细胞受体 抗原和抗原结合分子抗体 B细胞抗原受体TCR T细胞抗原受体B细胞和T细胞受体信号B细胞和T细胞受体的产生 6 第一节抗原与抗原结合分子 7 抗原性与免疫原性 免疫原性 immunogenicity 诱导体液和 或细胞介导的免疫反应的能力 抗原性 antigenici
7、ty 与免疫反应最终产物 如抗体和 或T细胞表面受体 特异结合的能力 有免疫原性也有抗原性 但是反之并非这样 8 抗原与半抗原 免疫原 immunogen 具有免疫原性半抗原 hapten 仅具有抗原性抗原 免疫原 antigen immunogen 在同一动物机体内是同意词 能够诱导机体免疫反应并与相应抗体或T细胞受体发生特异反应的物质 一个物质能否作为抗原 既取决于机体 也取决于抗原本身 9 免疫系统的抗原结合分子 抗体 免疫球蛋白 Ig T细胞受体 TCR 主要组织相容性复合体 MHC 10 导致免疫原性的抗原特性 外源性分子大小MW 5000 10000化学组成与复杂性如异聚物比同聚物
8、免疫原性更强抗原加工和递呈的敏感性如不可溶的大分子通常是比可溶性小分子免疫原性更强 不可溶的大分子易于吞噬和加工 不能被降解递呈的大分子物质免疫原性很低 11 外源性 Foreignness 机体对 我 非我 self nonself 的识别导致免疫反应我 耐受 在淋巴细胞发育期间未成熟淋巴细胞与自身成分相接触 克隆清除 非我 反应 抗原在这一关键时期没有与未成熟淋巴细胞相接触 免疫原与被免疫动物之间在系统发育上距离的远近 免疫原保守性的强弱 影响免疫原性的强弱 12 导致免疫原性的生物系统 宿主的遗传组成宿主的抗原结合分子 MHC BCR和TCR等 基因严重影响免疫原性抗原的免疫方式免疫剂量
9、 免疫途径与免疫次数佐剂的使用 13 佐剂 Adjuvants 定义 当与抗原混合一起注射能增强抗原免疫原性的物质 佐剂增强免疫原性的主要表现方式 1 延长抗原的存在2 增强辅刺激信号3 局部炎性增强 肉芽肿 granuloma 或其它炎性细胞反应 4 使被刺激的淋巴细胞非特异性增殖费氏佐剂 Freund sadjuvants 1 不完全佐剂 IFA 石蜡油 羊毛脂等 可减少抗原用量到1 延长抗体合成期2 完全佐剂 CFA 在IFA中加入结核菌或该菌细胞壁 其作用在于增强宿主细胞介导的免疫应答及抗体合成 14 常用佐剂基本作用方式 费氏佐剂 延长抗原的存在 增强辅刺激信号 局部炎性增强 非特异
10、性刺激淋巴细胞 15 抗原表位 Epitopes 免疫细胞不识别或作用于完整的抗原分子 替代的淋巴细胞仅识别大分子中个别的位点 这些位点称为抗原表位 Epitopes 或抗原决定簇 Antigendeterminants 淋巴细胞与复杂抗原的相互作用 可能发生在抗原结构的几个不同水平上 B T淋巴细胞识别不同的抗原表位 16 B细胞抗原表位的特性 天然蛋白的B细胞抗原表位通常由蛋白表面的亲水氨基酸组成 易于接近膜结合或自由的抗体 顺序抗原表位 SequentialEpitopes 连续抗原表位 ContinuousEpitopes 蛋白质一级结构结构抗原表位 ContinuousEpitope
11、s 不连续抗原表位 DiscontinuousEpitopes 蛋白质三级结构 17 蛋白质结构与抗原表位 一级结构与顺序表位二级结构与抗原反应性三级结构与结构表位四级结构与结构表位 免疫原价数 18 半抗原的免疫特性 半抗原仅具有抗原性 反应原性 特异性 当与某种载体偶联后 半抗原载体结合物 hapten carrierconjugate 能表现免疫原性半抗原载体结合物的特异性存在三类抗原决定1 半抗原决定簇2 未受影响的载体蛋白表位3 半抗原和载体分子结合区形成的新表位 19 第二节抗体 B细胞抗原受体 20 抗体 Antibody 抗体 是与特定抗原发生特异性结合的蛋白质 免疫球蛋白 I
12、g B细胞表面抗体识别免疫原 启动记忆B细胞和浆细胞的增殖和分化浆细胞分泌具有抗原特异性的可溶性抗体分子可溶性抗体分子与亲本B细胞表面受体具有相同的抗原识别性 21 抗体的基本结构与功能 共同的4肽链结构 两条相同的轻链 L 22 000Da 两条相同的重链 H 55 000Da 每条轻链和重链间通过二硫键和非共价键连接成异二聚体 H L 两个相同的H L再结合成 H L 2的抗体基本结构不同抗体间 轻链和重链最初的约110aa是改变很大的 称为可变 Variable V 区 其余部分则相当保守 称为固定 Constant C 区 重链上连有糖链 抗体的基本结构是与其功能 抗原结合 效应功能介
13、导 相对应的 22 免疫球蛋白基本结构的发现 1940年前后 TiseliusFc fragment crystallizable 150 000Da 50 000Da 45 000Da 100 000Da 50 000Da 22 000Da 23 多发性骨髓瘤与抗体氨基酸序列的研究 一个问题 球蛋白中的抗体群是有许多不同抗体组成的 而aa序列分析需要纯蛋白正常个体的浆细胞 末期细胞 仅在有限的时间分泌抗体 多发性骨髓瘤 multiplemyeloma 病人的骨髓瘤细胞 肿瘤浆细胞 能无限增殖 持续分泌特异性抗体 患者血清中95 的免疫球蛋白是这种骨髓瘤蛋白 其中许多病人的骨髓瘤细胞分泌超量的
14、轻链蛋白 Bence Jones首先在尿液中发现了这些超量的轻链蛋白 称为Bence Jones蛋白 Normalplasmacellshelpprotectthebodyfromgermsandotherharmfulsubstances Myelomacell abnormalplasmacell makingMproteins 24 轻链 重链分型与抗体分型 根据C区aa顺序 一级结构 轻链 kappa 和 lambda 重链 mu gamma alpha delta epsilon 依据重链分型不同Ig分为IgM IgG IgA IgD和IgE5类 25 免疫球蛋白的二级结构 反平行
15、片层和环状结构 loops 26 免疫球蛋白的三级结构 27 免疫球蛋白的四级结构 28 可变区与抗原结合 不同特异性抗体可变区的氨基酸顺序比较显示 变异仅集中在其中一些独特的区域 占总氨基酸的15 20 这些区域被称为超变区 hypervariableregions 其余区域称为框架区 frameworkregions 超变区是抗原结合位 与抗原表位互补 又称为互补决定区 complement determiningregions CDRs CDRs位于环状结构 29 固定区与抗体生物活性 CL和CH1 有助于提高抗原结合 升高Fab臂最大旋转性 参与抗体多样性铰链区 IgA IgD IgG
16、 富含Pro和Cys 富有弹性 形成二硫键IgE IgM的CH2区功能不确定IgA IgD IgG的CH2或IgE IgM的CH3连接有糖基 因而亲水性较强 IgM IgG通过此结构域激活补体 发生生物学效应 抗体Fc片段上两结构域共同与细胞膜Fc受体结合 发挥不同的生物学效应 30 分泌免疫球蛋白 sIg 与膜结合免疫球蛋白 mIg Secretedimmunoglobulin sIg Membrane boundimmunoglobulin mIg sIg的重链羧末端结构域 IgA IgD IgG的CH3或IgE IgM的CH4 在结构和功能上不同于mIg的相应结构域sIg 亲水型aa组成mIg包括三段不同序列 胞外亲水序列疏水跨膜序列 26aa 胞质部分 31 B细胞不同发育阶段表达不同类型的Ig B细胞不同发育阶段表达不同类型的Ig 但表达不同类型Ig的同一细胞 其抗原特异性一致 32 免疫球蛋白种类与功能多样性 33 免疫球蛋白的抗原决定 同种型 Isotype 由C区决定同种异型 Allotype 由C区同一基因位置上不同等位基因的差异决定独特型 Idiotype 由可变区
