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1、 第二章药物效应动力学 教学基本要求 1 掌握药物的基本作用及治疗效果 2 掌握药物作用的量效关系 3 掌握受体 药物与受体相互作用及作用于受体的药物分类的相关概念 第一节药物的基本作用一 药物作用与药物效应 机体细胞 drugaction pharmacologicaleffect 机体器官 原有功能水平的改变 功能 兴奋 功能 抑制 初始作用 药物 Example Aspirin Action 抑制PGs合成 Effect 解热 镇痛 作用action howdoesthedrugwork 效应effect consequenceofdrugactiononbody 作用机理 药物作用的特
2、异性 药物 机体细胞 化学反应 药物作用的特异性 化学反应的专一性 化学结构 取决于 药物效应 构效关系 药物作用 药理效应 的选择性 selectivity 定义药物在适当的剂量下 只对某一种组织或器官发生作用 而对其它组织或器官几乎不发生作用或作用很弱 药理效应的选择性是相对的与药物的性质 剂量 给药途径有关药物作用的选择性和药物作用的特异性不一定平行 注意 如 阿托品只阻断M受体 位于腺体 胃肠道 眼等器官 药物作用特异性高 药理效应选择性低 相应器官的效应 药物作用选择性的基础药物在体内分布不均 组织细胞的结构差异 生物功能的差异 药物作用的结果 治疗效果 作用 不良反应 副作用毒性反
3、应后遗效应停药反应变态反应 过敏反应 特异质反应 对症治疗对因治疗补充治疗 替代治疗 二 治疗效果 therapeuticeffect 疗效 药物作用的结果有利于改变病人的生理 生化功能或病理过程 使患者的机体恢复正常 凡符合用药目的 达到防治效果的作用 治疗作用 对症治疗 symptomatictreatment 对因治疗 etiologicaltreatment 补充治疗 supplementarytherapy 替代疗法 replacementtherapy 三 不良反应 adversereactions ADR 定义 凡不符合用药目的 并给病人带来不适或痛苦的有害反应 副作用 side
4、reaction 在治疗剂量时 出现的与治疗目的无关的反应 特点 轻微 药物本生所固有 不可避免但可减轻 剂量过大或体内蓄积过多 危害性反应 严重 药物本生所固有 可预知 避免 毒性反应 toxicreaction 定义 特点 分类 急性毒性 acutetoxication 慢性毒性 chronictoxication 特殊毒性 如致癌 carcinogenesis 致畸 teratogenesis 致突变 mutagenesis 后遗效应 residualeffect 停药反应 withdrawalreaction 又称回跃反应 reboundreaction 指突然停药原有的疾病加剧 变态
5、反应 allergicreaction hypersensitivereaction 过敏反应 药物 本身 代谢产物 药物中的杂质 产生的病理性免疫反应 反应性质与药物原有效应无关 药理性拮抗剂解救无效 反应的严重程度差异大 且与剂量无关 与药物固有的药理作用基本一致 药理性拮抗剂解救可能有效 反应的严重与剂量有关 6 特异质反应 idiosyncraticreaction idiosyncrasy 少数特异质病人对某些药物特敏感的反应 第二节药物剂量与效应关系 量效应关系dose effectrelationship 质反应量效关系 量反应量效关系 说明 量效曲线 量反应量效曲线 见图 药物
6、作用的规律之一 一定剂量范围内 毒性反应 药理效应基本不变 剂量 量反应量效曲线上几个特定位点 最小有效浓度 minimumeffectiveconcentration 阈浓度 thresholdconcentration Cmin 半最大效应浓度 concentrationfor50 ofhalf maximaleffect EC50 Concentrationforhalf maximaleffect 最大效应 效能 maximumefficacy Emax efficacy 反映药物作用强度的指标 问题 能引起相同效能的不同药物 如果所需剂量不同 如何判断其作用强度 CABD 效能 C最
7、大 A B D 效价 A B C D 曲线中段的斜率愈陡 作用愈剧烈越平坦 作用愈温和 恒量药物作用强度 效价强度 potency 引起相同效应的药物剂量 但临床上常用效能作为药物作用强度分类的指标 2 质反应量效曲线 见图 极少数个体很小剂量有效 绝大数个体治疗剂量有效 极少数个体较大剂量才有效 不敏感 高度敏感 治疗剂量 治疗剂量 可能中毒 可能无效 药物作用规律之二 大多数个体在治疗剂量范围内对药物较为敏感 极少数个体在极小剂量时对药物敏感性很高 高敏性还有极少数个体在极大剂量时才对药物敏感 耐受性 剂量 mg 个体有效数累加数5 6mg226 7467 88148 91024 9819
8、 202100 LD50 LD5 ED99 LD1 ED50 几个特定位点 半数有效量 medianeffectivedose ED50 能引起50 受试对象产生某种治疗效应的剂量 半数致死量 medianlethaldose LD50 能引起50 受试动物产生死亡的剂量 ED95 ED99 LD5 LD1 从质反应曲线除了可看到几个特定的点 还可反应什么问题 5 20 100 效应 死亡 死亡 30 45 根据质反应的累加量效曲线 引起100 个体有效的剂量范围用药 有个体中毒死亡 无个体死亡 不安全 安全 通过质反应量效曲线 判断药物的安全性 如何判断 判断指标 100 效应 死亡 死亡
9、B LD50 A LD50 AB ED50 100 效应 死亡 死亡 B LD50 A LD50 A ED50 效应 B ED50 一般认为IT 3较安全 一般认为IT 3较安全Question两个治疗指数相同的药物安全性是否完全相同 A B B A 恒量安全性大小的指标有效曲线与中毒曲线平行且没有重叠恒量指标 治疗指数 therapeuticindex TI 比值越高 越安全 一般 3较安全 有效曲线与中毒曲线重叠 最大有效量时有毒性 恒量指标 安全系数 safetyindex SI 安全界限 safetymargin 安全范围 最小有效量和最小中毒量之间的距离 安全系数 1 说明有效剂量与
10、致死量有重叠 是不安全 药物作用机制 第三节药物与受体 一 受体 receptor 的概念及特性 是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质 具有识别某种微量化学物质 配体 并与之结合 通过中介的信息放大系统触发后续的生理或药理反应 a灵敏性b特异性c饱和性d可逆性e多样性 R数目有限 易受生理 病理及药物调节 即处于动态变化中 2 受体的特性 占领学说OccupationtheorybyClark 1926 二 受体与药物的相互作用 P33 R D DR Effect 1954年Ariens修正了Occupationtheory R D DR Effect 内在活性intrinsicactivity
11、 备用受体学说 当两药亲和力相等时 其效应取决于内在活性的强弱当两药内在活性相等时 Emax不变 作用于受体的药物分类 Affinity KD表示 引起最大效应 50 受体被占领 一半时所需药物剂量 intrinsicactivity 表示0 1 KD越大 亲和力越低 亲和力 1 KD log1 KD logKD pD2 亲和指数 pD2与亲和力成正比 药物 受体 亲和力 内在活性 亲和力 激动药 Effect 拮抗药 NOEffect 三 作用于受体的药物分类 作用于受体的药物 PD2 与激动药竞争相同R 与受体结合可逆 使激动药亲和力 Emax不变即使激动药的量效曲线平行右移 相同R或不同
12、R 与R结合不可逆 使激动药亲和力和Emax均 pA2 拮抗参数 antagonismparameter 定义 见图 当激动药与拮抗药合用时 若2倍浓度的激动药产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所产生的效应 此时拮抗药的摩尔浓度的负对数则为pA2 意义 恒量竞争性拮抗药作用强度 pA2越大 拮抗作用越强 判断激动药的性质 肾上腺素 普萘洛尔 产生单用Adr相同效应 pA2 普萘洛尔摩尔浓度的负对数 2mg 四 受体的调节 P34 长期使用一种激动药后 组织或细胞对激动药的敏感性或反应性降低 仅对一种类型的受体激动药反应性 1 受体脱敏 receptordesensitization 2 受
13、体增敏 receptorhypersensitization 受体激动药水平降低或受体长期反复与拮抗药接触产生的受体对药物 激动药 的敏感性升高 如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象 1 在掌握药动学和药效学基础上理解临床合理用药原则 2 熟悉影响药物效应的因素 第四章影响药物效应的因素 P44 教学基本要求 1 药物剂型2 联合用药与药物相互作用 1 药代动力学性药物相互作用阿司匹林 香豆素类 血浆蛋白结合 出血 药物代谢的诱导和抑制引起 2 药效动力学性药物相互作用生理性拮抗和协同咖啡因 催眠药 兴奋或镇静作用 受体水平的拮抗和协同 阻滞剂 Adr 高血压危象干扰神经递质的转运三环类抑制C
14、A再摄取 Adr升压作用 药物方面的因素 PharmaceuticalFactors 小儿的药物代谢清除率较高小儿对药物较敏感发育阶段 易受药物影响 老年的器官功能降低对药物敏感性增高 1 AGE 机体方面的因素BiologicalFactors 药物反应和药物代谢酶活性有性别差异 酒精在女性代谢较男性慢 女性更易发生中毒反应 女性对特非那定 terfenadine 抗组胺药 的心脏毒性更敏感 雌 孕激素抑制药物代谢 女性对药物的清除能力多比男性弱 如女性利眠宁T1 2为男性的2倍 2 GENDER 影响分布容积 影响清除率 3 SIZE OBESITY 降低肾脏血流量 GFR减少肾排泄 4
15、DISEASE 肾脏疾病 肝脏疾病 肝实质损伤 酶活性降低肝组织结构紊乱 血流量改变 药理学效应 安慰剂绝对效应 非特异性药物作用 非特异性医疗效应 自然恢复 无治疗 安慰剂 总效应 5 Placeboeffects 源于医患关系 治疗手段和医生对病人的心理影响30 以上有效率 疼痛 焦虑 心绞痛和心衰的控制等30 不良反应率 头晕 乏力 恶心 腹痛 腹泻 白细胞 等 6 idiosyncrasy 药物代谢酶 转运体和受体基因多态性影响药物的效应和代谢 7 GENETICFACTOR 耐受性 tolerance 耐药性 drugresistance 依赖性 dependence 停药症状或停药
16、综合症 withdrawalsyndrome 8 VariationinresponseP41 连续多次用药 机体对药物的敏感性 增加剂量产生原有药物剂量的药理效应 特点 停药后可消失 再次连续用药又可发生 快速耐受性 tachyphylaxis 应用很少几个剂量后发生的 交叉耐受性 crossresistance 对一种药物产生耐受性后 应用同一类药物也产生耐受性 包括第一次应用 耐药性病原体或肿瘤细胞对反复应用的化疗药物的敏感性降低 依赖性长期应用某种药物 机体对此药产生生理性或精神性的依赖或需求 生理性依赖 躯体性依赖physicaldependence 特点 存在耐受性 停药症状 精神性依赖 psychologicaldependence 特点 无耐受性 无停药症状 停药症状
