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1、 药物动力学PHARMACOKINETICS 张文鑫药学院药剂学教研室 药物体内过程 吸收 Absorption 药物从机体用药部位进入体循环 大静脉或大动脉 的过程 分布 Distribution 药物吸收并进入体循环后向各组织 器官或体液的可逆转运过程 Absorption Distribution Metabolism Excretion ADME 代谢 Metabolism 药物在吸收过程或进入体循环后 受肠道菌丛或体内酶系统的作用 结构发生转变的过程 药物代谢主要在肝脏中进行 排泄 Excretion 吸收进入体内的药物及其代谢物排除至体外的过程 主要途径 肾 尿排泄其次 胆汁 肠道
2、 粪便排泄其它 肺脏呼气排泄 皮肤汗腺分泌排泄 乳汁分泌排泄等 药物体内过程 AbsorptionDistribution 决定药物进入体循环的速度与量 影响药物是否能及时到达与疾病相关的组织和器官 关系到药物在体内存在的时间 消除 MetabolismExcretion 药物体内过程 生物药剂学 Biopharmaceutics 研究药物及其剂型在体内的吸收 分布 代谢与排泄过程 阐明药物的剂型因素 机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学 药物动力学 Pharmacokinetics PK 应用动力学原理与数学处理方法 定量描述药物在体内动态变化规律的学科 血药浓度 0 0 时间 最小中毒
3、浓度 最小有效浓度 药物效应与血药浓度 A B C 第七章药物动力学概述 第一节药物动力学的概念及其发展概况 一 药动学的概念 Pharmacokinetics PK 药动学不推荐名称 药物代谢动力学药代动力学 全国科学技术名词审定委员会药动学不是单纯研究代谢一种过程的动力学 而是综合研究药物在体内的所有过程 即吸收 分布 代谢 排泄的动力学特征的学科 1 药动学 Pharmacokinetics PK 的定义 一 药动学的概念 Pharmacokinetics PK 药动学应用动力学的原理与数学处理方法 定量地描述药物通过各种途径进入体内吸收 分布 代谢 排泄过程的 量时 变化或 血药浓度经
4、时 变化动态变化规律的一门科学 Pharmacodynamics PD 药效学 1 药动学 Pharmacokinetics PK 的定义 研究药物对机体的药理作用和作用机理 包括观测生理机能的改变 生化指标的变化和组织形态学变化等内容 2 药动学的基本任务 药物通过各种途径进入体内 其吸收 分布 代谢和排泄 即ADME过程均存在 量时 变化或 血药浓度经时 变化 对这一动态变化过程规律进行定量描述即为药物动力学的基本任务 一 药动学的概念 3 理论价值和实用意义 是临床医学 药剂学 药理学 生物化学等医药学科向纵深的 体内药物定量化 研究的需要而发展起来的 成为一系列学科发展最主要和最密切的
5、基础 推动这些学科蓬勃发展 药动学成果已应用到深刻认识与客观评价药物 能动的设计新药和新型药物传输系统 合理设计给药方案等领域 一 药动学的概念 二 药动学的发展概况 1913年Michaelis和Menten提出了具有饱和过程的动力学方程 1919年Widmark首先利用数学公式对药物动态规律进行了科学的分析 1937年Teorell发表了 物质在体内的分布动力学 一文 第一次提出了药物的体内动力学过程 1953年Dost在其著作中首次提出了Pharmacokinetics这一术语 20世纪60年代随着分析技术的飞速发展 痕量分析成为可能 人们可以了解许多药物在体内的变化情况 促进了学科的发
6、展 1972年在美国马里兰洲波兹大国立卫生科学研究所 N I H 由国际卫生科学研究中心 InternationalCenterforAdvancedStudyinHealthSciences 召开的药理学与药动学国际会议上 正式确认为独立的学科 30年来 药动学在理论研究 实验方法 应用等方面发展极为迅速 并推动着药物开发研究和临床药物治疗的发展 成为最具活力的药学新学科 二 药动学的发展 新药开发研究中的药动学 临床前药动学 Pre ClinicalPharmacokinetics 是药物开发研究进入临床以前 以实验动物进行的药动学研究工作 又称基础药动学研究或动物药动学研究 临床药动学
7、ClinicalPharmacokinetics 是药物开发研究进入临床后 在人体内进行的药动学研究工作 研究药物在人体内的动力学规律并应用于合理设计个体给药方案的综合性应用技术学科 药动学研究的新进展 1 矩量法 statisticalmomenttheory 统计矩概念的基础是 当一定量的药物输入机体时 不论是在给药部位或在整个机体内 各个药物分子滞留时间的长短 均属随机变量 药物的吸收 分布及消除可视为这种随机变量所相应的总体效应 因而药 时曲线是某种概率统计曲线 将药时曲线视为概率统计曲线 采用统计矩理论进行矩量分析 已成为不依赖室模型的药物动力学研究方法之一 2 生理药物动力学模型
8、physiologicalpharmacokineticsmodel 根据生理学 生物化学和机体解剖学的知识 模拟机体循环系统的血液流向 将机体分成几个主要的组织隔室 药物在组织中的浓度是由药物对组织的亲和力 用组织 血液分配系数表示 及血流灌注速度Q来决定 并根据质量平衡关系建立相应的速度方程 优点 能更精细表征任何器官或组织中药物浓度的经时过程 生理模型各参数采用真实解剖值 故机体生理病理的改变而引起药物处置动力学的变化 能通过某些参数的改变来估计 种属之间的数据可以互相推算 3 群体药物动力学 populationpharmacokinetics PPK 群体药物动力学是将药代动力学模型
9、与群体的统计模型结合起来 从宏观角度将某些患者看成特殊群体 总结由个体构成群体的药代动力学 并且建立病人的个体特征和群体药代动力学之间相互关系的一门学科 群体 根据研究目的所确定的研究对象的全体 在一个患者群体内 药物动力学参数存在很大的变异性 这些变异可能与遗传 环境 生理 实验条件等因素有关 群体药物动力学就是从统计学角度对个体差异进行分析 基本目的 用临床零散的数据 如 患者给予一个试验剂量后采1个或2个血样 就能精确 快速 简便地求算个体的动力学参数 用以指导临床用药以及新药研究等 群体药动学 优点 取样点少 每个病人2 3采样点 新药研究的II III期中的常规采样特殊人群 儿童 老
10、人 研究对象人数多入组和排除的限定少不均衡设计每个研究对象的采样点可不一致研究对象为实际患者更具应用价值和代表性 数据质量的控制给药和采样时间 样本处理 人员整个数据收集和分析的过程耗时长分析方法复杂方案设计 拟合 数据分析资源分配 群体药动学 缺点 4 时辰药物动力学 chronopharmacokinetics 人体的许多生理功能如心输出量 胃酸的分泌 血浆蛋白量 肝药酶的活性 尿和胆汁的排泄等均存在明显的昼夜节律 circadianrhythm 因而不同时间服药可能产生不同的吸收 分布 代谢 排泄过程 导致许多药物的一种或多种药物动力学参数的变化 时辰药物动力学指在自然昼夜实验条件下 在
11、一天不同时间给予药物 研究药物浓度 时间的情况及由此得出的各种药物动力学参数 应用 制定合理的给药方案 5 临床药物动力学 clinicalpharmacokinetics 通过对人体药物动力学研究 药物浓度与药效关系研究 疾病对药物动力学过程的影响规律研究 合并用药对药物动力学过程的影响规律研究 不仅为新药的临床评价与临床应用方法提供理论依据 也为临床个体化给药方案的制定提供理论依据 临床药物动力学 治疗药物监测 therapeuticdrugmonitoring TDM TDM 在药物治疗过程中 监测体内药物浓度 以药物浓度为信息 利用药物动力学原理和计算机技术 判断药物应用合理性和制定合
12、理给药方案的临床药学实践 6 其它 针对中药制剂的 证治药动学 方剂药动学 用于先导化合物快速筛选的 组合式药物动力学研究方法 药物动力学特性快速估计排序方法等 一 药动学的研究内容 药动学学科的魅力在于学科自身发展完善所具有的吸引力和在药学领域里广泛应用所具有的吸引力 1 建立药动学模型 2 探讨药动学参数与药物效应间关系 3 探讨药物结构与药动学规律的关系 开发新药 4 探讨药物剂型因素与药动学规律的关系 开发新型给药系统 5 以药动学观点和方法进行药物质量的认识与评价 6 应用药动学方法与药动学参数进行临床药物治疗方案的制定 第二节药物动力学的研究内容及与相关学科的关系 一 药动学的研究
13、内容 药动学研究在新药开发研究中的作用Prentis等在1988年的统计结果 研究药物总数 319个 经过临床研究后因药效 毒性 药动学原因而淘汰的 198个 占62 198个淘汰药物 有严重的药动学问题的77个 占40 在理论上创模型 提出各种有合理依据的数学模型 以描述不同药物的复杂的体内过程 求出模型的特解与通解 推证与建立包括药物输入与输出 体内与体外 药动与药效的关系 特殊个体动力学参数与群体动力学参数的关系在内的一系列重要公式 理论上取得的重大突破 必将为药动学的实验设计及具体应用开辟广阔前景 二 药动学的基本研究任务 在实验上求参数根据机体给药后观测到的样本药物浓度的经时数据 选
14、择合适的模型 并求出这种模型中有关的具体参数 使该模型与实验值能紧密地 嵌合 起来 模型嵌合 70年代前多采用残数法 后来多用计算机进行编程处理 准确的获得不同时间点体内药物的量 在线检测技术 固相微萃取技术 液质联用技术等用适宜的数据处理方法揭示药物在体内的动态变化规律 Laplace变换法 输入函数与配置函数法 流线图法 残数法及人工神经网络等 二 药动学的基本研究任务 二 药动学的基本研究任务 在实践中用参数指导新药的定向合成与结构改造 通过对先导化合物的结构改造 设计出使体内过程符合临床需要的高效低毒药物 以满足临床药物治疗的要求 新型药物传输系统的设计 在控释制剂 缓释制剂 靶向制剂
15、 速效制剂 择时给药系统等新剂型的设计中 药物进入机体后的药时曲线是否具有相应特征 药物分布是否具有靶向特征等 已成为这些新剂型研究成功与否的重要评价指标 药物制剂生物等效性评价 利用药动学参数进行生物利用度研究已经成为最常用的制剂生物等效性评价方法 给药方案设计及临床药物治疗方案的个体化 利用临床药动学研究结果制定临床给药方案和以临床药动学为基础开展TDM工作 已经成为临床药物治疗水平提高的有效措施 药动学与临床药动学研究已经分别成为新药开发研究中 临床前与临床研究的重要内容 药物化学和药剂学对象依据药物动力学分析化学与数学学科的发展药物动力学的产生 发展 三 药动学与相关学科的关系 药物动
16、力学与药剂学结合生物药剂学药物动力学与药效学结合药动学药效学结合模型 PK PDmodel 三 药动学与相关学科的关系 第三节 药动学的基本概念 药动学模型 用数学方法模拟药物在体内吸收 分布 代谢 排泄的速度过程而建立起来的数学模型 包括隔室模型 非线性动力学模型 生理药动学模型 PK PD模型 统计矩模型等 拟合 对一组药时数据按某种数学模型的数学表达式进行处理的过程 一 隔室模型 compartmentmodel 把药物体内分布与消除速率相似的部分用室来表征 从而将复杂的机体模拟为室的组合 把药物体内过程描述为各室间药物量的变化过程 以处理药动学数据的方法 是最常用的药动学模型 SinglecompartmentmodelTwocompartmentmodelMulticompartmentmodel 一 药物动力学模型 1 一室模型 singlecompartmentmodel 药物进入体内后 能迅速向各组织器官分布 使药物能很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡 此时整个机体可视为一个隔室 称 单室模型 一 隔室模型 compartmentmodel 注意 均一 不意味各组织
