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1、 21 22 April 2014 Shanghai 原料药的重结晶原料药的重结晶 和分离和分离 讲演人讲演人 魏恒旭魏恒旭 公司公司 GSK 原料药的重结晶和分离原料药的重结晶和分离 Scope 范围范围 Scope of presentation 讲演的范围 Awareness on some basics of crystallisation theory 结晶的基本理论 Scale up in API manufacture 工艺放大 Content 内容 Scope of crystallisation 结晶 Basic definitions 基本定义 Some principle
2、 of controlling crystallisation 控制结晶的基本原理 Scale up of crystallisation 结晶的放大 Isolation filtration washing 分离 过滤 清洗 Scope of Crystallisation 结晶的范围结晶的范围 CQA 关键质量属性 Crystallisation for Purification 结晶纯化 By first intent crystallising the desired solid phase polymorph solvate 首先结晶得 到所需的固态 多晶型物 溶剂化物 By fir
3、st intent crystallising the required PSD suitable for drug product formulation and bioavailability 首先结晶得到所需的颗粒度以适合药物制剂达到应有的生物利用度 Crystallising the required particle habit suitable for post processes and formulation结 晶得到所需的粒子的习性以适合药物制剂的工艺和生产 Others to consider 其他应考虑的 Yield 产率 Cycle time crystallisati
4、on filtration washing 生产周期 结晶 顾滤 清洗 Green solvent 绿色的溶剂 Solubility curve 溶解度曲线溶解度曲线 溶解度是一个热动力学的性质 代表着溶质和溶剂的平衡 此时溶液是饱 和的 Temperature 浓度 过饱和 溶质将溶解 不饱和 可发生结晶 晶体生长 Supersaturation 过饱和过饱和 过饱和不是个平衡状态过饱和不是个平衡状态 实际的溶质的浓度大于饱和时的浓度实际的溶质的浓度大于饱和时的浓度 过饱和溶液是亚稳定的过饱和溶液是亚稳定的 将将 产生结晶产生结晶 产生过饱和的方法 冷却 改变平衡浓度 加反溶剂 溶解度改变
5、溶剂蒸发 增加现有浓度 平衡时的浓度 现在的浓度 过饱和 C C 温度温度 浓度浓度 过饱和过饱和 晶核形成和亚稳区的宽度晶核形成和亚稳区的宽度 MSZW 亚稳区的宽度是溶解度和晶核形成曲线之间的区域亚稳区的宽度是溶解度和晶核形成曲线之间的区域 温度 浓度 不饱和 晶体增长晶体增长 MSZW 晶核形成 溶解度 不稳定区域 晶核形成晶核形成 晶核形成是动力学的作用 受多重因数影响 如饱和时的温度 过饱和产生的速度 混合 纯度等 初级晶核形成 二级晶核形成 均相晶核形成 异相晶核形成 灰尘 外来晶种 由如反应釜壁或搅拌棒的表面 从自身 自身种晶 原晶体的存在 磨损 表面晶核形成 开始增 长 初始育
6、种 二级晶核形二级晶核形成成 流体流向 最常见的原因是 晶体和晶体 破损 相当高 能量冲击 同样的结果 很难预测增长的缘由 二级晶核形二级晶核形 不是所有的碎片能生存 以同样的速度增长不是所有的碎片能生存 以同样的速度增长 二次成核速率取决于二次成核速率取决于 过饱和度 体积和地方 影响生存的大小 设备的搅拌速度 几何形状 晶体的浓度 溶液的粘度 杂质 MSZW晶核形成和亚稳区的宽度晶核形成和亚稳区的宽度 从均匀的二次成核必要的能量减小 温度温度 浓度浓度 MSZW 均相晶核形成 异相晶核形成 二级晶核形成 晶体增长晶体增长 自由能最小化的驱动 如成核 增长速率取决于 增长的动力 过饱和 温度
7、 物质传输 晶体表面的性质 纯度 杂质阻止晶体生长 生长条件与晶体形状的改变生长条件与晶体形状的改变 一种晶体的各面有不同的增长率 这取决 于过饱和水平 晶体性状是由增长最慢的面决定 快速增长的面会消失 快速增长 慢速增长 Finnie S D Ristic R I Sherwood J N Zikic A M J Cryst Growth 1999 207 308 318 在不同的过饱和度下扑热息痛生长形态在不同的过饱和度下扑热息痛生长形态 结块结块 主要的结块主要的结块 来自晶体通过多重孪晶生长或枝晶生长 孪生是一个经常改变取向的晶体结构中的单晶体形成的区域 二次结块 粒子碰撞从而形成聚集
8、体 由于过饱和水平形成聚块 孪晶孪晶 二次结块二次结块 枝晶 孪晶 控制结晶控制结晶 过饱和程度对以下产生重要的影响过饱和程度对以下产生重要的影响 成核 主要 次要的成核和产生不需要晶型的成核 晶体生长 也对粒子的形状 结块 因此在结晶过程中的对过饱和度的控制将会更好地控制粒子的大小因此在结晶过程中的对过饱和度的控制将会更好地控制粒子的大小 晶形晶形 晶体的形晶体的形 状状 加晶种被用来控制结晶 开始点 可以选择 开始的过饱和度和加晶种时的温度 晶种的大小和量 晶种的固体形态 多晶型物 溶剂化物 确定过饱和的状态 溶剂的选择 产生过饱和方法的选择 产生过饱和的速率 如冷却速度或添加反向溶剂的时
9、间 加晶种和控制冷却的结晶加晶种和控制冷却的结晶 简化的系统简化的系统 增长 只有一个晶形增长 只有一个晶形 Mullin equation can be used to estimate required seed load 温度 浓度 MSZW 3 3 product seedproduct seed L LM M It assumes that number of particles stays consistent L characteristic size M mass Seeds Final product 尺寸 增长 分布 最初用来开发结晶工艺的工作流程最初用来开发结晶工艺的工作
10、流程 设备设备 工作流程工作流程 常用设备常用设备 范围范围 溶剂的筛选 例如水 醇 酯 醚 甲苯 酮 Mini reactor crystal 16 识别潜在的溶剂和反溶剂 体积效益和可能的产率 确定是否为溶剂合物 产生溶解度数据和 MSZW 二元溶剂体系 溶剂化物 的相图 Crystal 16 Clarity dissolution temp HPLC equilibrium temp 确定产生过饱和的方法和产生过饱和 的速率 理论产率 不同晶型和溶剂化物的相对关系 小试 直到50毫升 Multimax 物理性能评价 形式 形状 大小 和API的纯度 结晶表现 对晶种的反应 不同晶种的影响
11、 结晶放大 过滤 和干燥 从1 2 升 到20L CLR Siemens干燥 GL干燥 结晶放大 过滤 和干燥中可能存在的问 题 评估原料药的性质对制剂的影响 要考虑其他方面要考虑其他方面 所需晶型的结晶所需晶型的结晶 需要考虑晶型和动力学方面的热力学关系 溶剂合物的结晶溶剂合物的结晶 溶剂系统 需要考虑热力学和动力学 成油状物成油状物 溶剂和API的相互作用 需要考虑热力学和动力学 确定关键的操作确定关键的操作 结晶结晶 固体悬浮 成核和固体的减少 加热和物料转移以产生如过饱和溶液 反应釜内的浓度 过饱和温度的均匀性 放大放大 设备的选择设备的选择 确定关键的操作确定关键的操作 确定合适的几
12、何形状确定合适的几何形状 如如 搅拌器的形状 轴向与径向流 剪切速率 抽取 能量输入等 容器的几何形状 例如 圆锥状或盘状反应釜 分裂的夹套 端口号等 和大 小 液位 阻碍 提高均匀性的解决方案 选择搅拌棒的形状选择搅拌棒的形状 同样的功率不同搅拌棒可能会产生不同的流体形态 这对结晶的结果会有 较大影响 水翼船 桨 主要的轴向流动 高流数 画的是向下输送 这通常是为固体悬浮物 碟形轮机 主要的径向流 它可以为碟形轮机创造高剪 切速率 经常用于气体分散 退缩曲线叶轮 主要是径向流 经常用在GSK的锥形容器中 放大和减小的第一的原则放大和减小的第一的原则 几何相似性几何相似性 任务 发现哪一个几何
13、相似的被应用和不被用 确定不同尺寸的反应釜之间的的差异 放大和减小的第一的原则放大和减小的第一的原则 几何相似性几何相似性 搅拌器的间隙搅拌器的间隙 搅拌器搅拌器 反应釜比反应釜比 反应釜形状反应釜形状 折流板的几何形状和位置折流板的几何形状和位置 填充水平填充水平 放大的例子放大的例子 2 加反向溶剂加反向溶剂 制剂需要X90的颗粒度小于250微米 在60度加反向溶剂 自己的晶种 基于二次成核的结晶 在放大中的问题是确定加反向溶剂的速度 因为周期长 所以要保持加反向溶剂的速度 体积 时间 不容易 如要保持加料时间 侧加料速度要增加 产生区域高的过饱和 这会对成核的速度产生影响 例二例二 加反
14、向溶剂加反向溶剂 随着量增加 颗粒度减少 在量达到一定时 加料速度 的影响在减小 10g Flexylab 500g SUL 10kg 工厂 加的速度 小 时 X10 in mm X50 in mm X90 in mm Flexylab 10g 0 5 8 6 40 8 201 4 14 9 63 8 202 SUL 500g 1 5 7 47 31 2 119 3 7 19 30 9 108 10 7 9 36 8 113 工厂 12kg 1 5 5 38 18 4 57 7 3 5 17 20 1 65 3 10 5 88 24 0 74 5 结论结论 混合时的条件对放大很重要 它会影响结
15、晶性能 例如 成核 壳的形成 生长 在温度 过饱和度的区域均匀性 需要研究在放大时和用不同设备时的结晶情况 在进行疲试批次的工艺研究时我们有更多的机会研究机会 压滤压滤 离心过滤离心过滤 过滤的选择过滤的选择 有一系列的设备类型可用于分离 这里关注压力过滤和离心 这也几乎 是葛兰素史克公司专门使用 关键设备的性能包括过滤介质的选择 孔 径 面积和驱动力 压力差或离心 清洗清洗 清洗溶剂的选择和使用 量 得到化学纯度 降低产物的损失 操作条件 过滤器的大小和驱动力 周期时间 洗涤接触时间 选择合适干燥的最后清 洗溶剂 溶剂的挥发度 在干燥温度下产物的溶解度 可能对产物 质量的影响 结晶用作为纯化
16、的一个步骤 用于生产纯晶体而将杂质留下在母液中的 有 效清洗必须去除去含杂质的母液 在某些情况下 是为了从湿饼中除去一个 特定的溶剂 考虑到质量和制造的属性 和他们的相互关系 在洗涤滤饼 洗涤条件优化涉及下列事项 放大和设计空间的校对放大和设计空间的校对 监管部门强调要对在报批文件中的小批量试验中采集的空间参数监管部门强调要对在报批文件中的小批量试验中采集的空间参数 其放大其放大 后的危险进行风险评估后的危险进行风险评估 EMA FDA QbD Q A on Design Space Verification November 2013 设计空间的校对证明在设计空间的范围内放大是得到控制的 在商业规模生 产时不会影响产品预期的质量 对有放大风险的对有放大风险的 要在商业生产规模上进行设计空间的校对要在商业生产规模上进行设计空间的校对 1 这可以是在批前或批后的变更管理文件中体现 2 对于EMA 他们希望设计空间的校对在申报材料中有 要规范化在商业生产规模上进行设计空间的校对要规范化在商业生产规模上进行设计空间的校对 批前或批后批前或批后 风险回顾风险回顾 风险沟通风险沟通 风险评估风险
