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1、 TKI在NSCLC脑转移中的应用 主要内容 2020 6 11 2 NSCLC脑转移流行病学和治疗概况 TKI对NSCLC脑转移有效的理论基础 TKI在NSCLC脑转移的临床应用研究 NSCLC脑转移背景及治疗现状 首诊的NSCLC患者中约10 伴有脑转移所有NSCLC患者中40 50 的患者在整个病程中的某个阶段会出现脑转移肺腺癌患者易出现脑转移 2020 6 11 3 SorensenJBetal JClinOncol 1998 6 1474 1480RodrigusPetal LungCancer 2001 32 129 136 NSCLC脑转移的治疗方法 全脑放疗 WBRT 标准治疗
2、立体定向放射外科 SRS 如 刀 X刀等外科手术化疗分子靶向治疗 曾银朵 等 国际肿瘤学杂志 2011 2020 6 11 4 NSCLC脑转移背景及治疗现状 多数化疗药物难以透过血脑屏障 疗效有限WBRT 激素治疗是脑转移的主要治疗措施手术 立体定向放射治疗限于孤立 可数病灶对于颅内多发病灶缺乏规范治疗患者总体预后未得到明显改善 2020 6 11 5 NSCLC脑转移背景及治疗现状 最佳支持治疗 中位生存期 1个月单纯激素及姑息治疗 中位生存期2个月全脑放疗 激素 中位生存期3 6月放化疗联合 中位生存期12个月 KellyK LungCancer1998 20 85 91 HortonJ
3、 TherNuclMed1971 111 334 6 PosnerJB SeminOncol1977 4 81 91 2020 6 11 6 主要内容 2020 6 11 7 NSCLC脑转移流行病学和治疗概况 TKI对NSCLC脑转移有效的理论基础 TKI在NSCLC脑转移的临床应用研究 星形胶质细胞 周细胞 内皮细胞 基底膜 血脑屏障的组成第一层 脑毛细血管的内皮细胞间的连接为紧密连接 第二层 脑毛细血管的内皮细胞外有连续的基底膜 第三层 脑毛细血管壁外表面积的85 被星形胶质细胞的终足所包围脑血管障壁几乎不让所有的物质通过 除了氧气 二氧化碳和血糖 大部分的药物和蛋白质由于分子结构过大
4、一般无法通过 SteegPSetal NatRevCancer 2011May 11 5 352 63 2020 6 11 8 血脑屏障 blood brainbarrier BBB 绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不能达到有效的药物浓度 全身性的化疗对于NSCLC的脑转移灶无效 即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破坏 病变内的化疗药物浓度依然很低 可能与肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关 Me CCNU 司莫斯汀 替莫唑胺脂溶性好 可以一定程度透过血脑屏障 对中枢神经系统原发性恶性肿瘤 如脑胶质瘤 有效 对NSCLC疗效欠佳 多数化疗药物对脑转移灶效果不佳 2020 6 11 9 TKI分子结
5、构 特罗凯 易瑞沙 2020 6 11 10 TKI作为小分子的靶向治疗药物 脂溶性好 能一定比例透过血脑屏障 对于NSCLC原发灶 转移灶都有治疗作用 TKI在脑脊液中的浓度 2020 6 11 11 厄洛替尼单药治疗后血药浓度 脑脊液药物浓度 YosukeTogashietal CancerChemotherPharmacol 2011 68 1089 1092 厄洛替尼穿过血脑屏障的比例 特罗凯的脑脊液浓度 血药浓度在本研究的9个患者中 这个透过比例是4 5 1 5 2020 6 11 12 厄洛替尼 脑脊液浓度 血药浓度 7 OSI 420 脑脊液浓度 血药浓度 9 AlebertoB
6、etal ClinCancerRes2007 13 1511 1515 另一个研究同样也证实厄洛替尼及其活性代谢产物OSI 420透过血脑屏障的比例比较高 2020 6 11 13 CCSF Cserum 6 3 6 1 吉非替尼在22例中国NSCLC患者脑脊液中的浓度 WangM etal JClinOncol 29 2011 abstr7608 CCSF Cserum 1 3 0 7 2020 6 11 14 Gefitinib在NSCLC患者CSF中的浓度 吉非替尼的两篇报道 都证实它的透过血脑屏障的比例约1 TohokuJ Exp Med2008 214 359 363JClinOnc
7、ol 2006Sep20 24 27 4517 20 2020 6 11 15 2011年ASCO北京协和医院的专家又发表了一篇吉非替尼在脑脊液和血液中浓度的研究 得出的吉非替尼透过血脑屏障的比例为1 30 0 7 WangMetal JClinOncol 29 2011 abstract7608 2020 6 11 16 厄洛替尼的血药浓度高于吉非替尼厄洛替尼在NSCLC脑转移治疗中优于吉非替尼 2020 6 11 17 cLogP 3 30 cLogP 3 87 易瑞沙之亲脂性约比特罗凯高三倍 易瑞沙较易被代谢 由胆汁排出 易与蛋白质结合 血浆中药物浓度较低 特罗凯 易瑞沙 2020 6
8、11 18 易瑞沙 在人体肿瘤中的渗透能力更强 易瑞沙的浓度 nM 68倍 易瑞沙在肿瘤组织中的浓度是血浆中的70倍 HauraEetalJThoracOncol 2010 5 1806 14 2020 6 11 19 Pettyetal 2004 ClinicalCancerResearch 厄罗替尼血浆和肿瘤组织浓度及效应 肿瘤组织浓度 血药浓度 0 63 NSCLC 喉癌 n 3 1 厄罗替尼150mg 天9天 取组织标本 FDAApprovalSummary 厄洛替尼血浆浓度 肿瘤组织中的浓度 2020 6 11 20 药物代谢动力学 2020 6 11 21 OSI 420 代谢产物
9、 厄洛替尼 BBB上的PgP 吉非替尼 激活 抑制 T Shukuyaetal LungCancer74 2011 457 461 KimSTetal LungCancer 2012Jan 75 1 82 8 前瞻性 随机 开放 II期研究三星医学中心2007年8月 2008年10月 前瞻性临床试验 吉非替尼vs厄洛替尼 2020 6 11 22 23 吉非替尼和厄洛替尼疗效相似 吉非替尼 最适生物学剂量厄洛替尼 最大耐受剂量吉非替尼的不良反应 皮疹 黏膜炎等 比厄洛替尼轻 2020 6 11 结论 TKI能一定比例透过血脑屏障 治疗NSCLC脑转移具有一定的理论基础无论吉非替尼还是厄洛替尼透
10、过血脑屏障的比例都较低二者在药代动力学方面的差异不能代表疗效的差异 2020 6 11 24 主要内容 2020 6 11 25 NSCLC脑转移流行病学和治疗概况 TKI对NSCLC脑转移有效的理论基础 TKI在NSCLC脑转移的临床应用研究 HottaK etal LungCancer 2004 46 2 255 61 ChiuCH etal LungCancer 2005 47 129 38 KimJE etal LungCancer 2009 65 3 351 4 TKI在NSCLC脑转移中的应用 2020 6 11 26 K Kim 2011ASCO Abstract7606 结论
11、EGFR TKI对于有EGFR突变的NSCLC脑转移患者是有效的 TKIs治疗EGFR基因突变脑转移 2020 6 11 27 吉非替尼治疗4例脑转移病例 A 病例描述性别 2男2女类型 2腺癌 1鳞癌 1BAC吉非替尼治疗结果 3个月后4例患者全部PR分析时2例PD停药 8和15个月后 另2例 腺癌 持续用药吉非替尼耐受性良好 CappuzzoFetal BJC2003 2020 6 11 28 吉非替尼治疗14例脑转移 A HottaKetal 2004 2020 6 11 29 吉非替尼治疗57例脑转移 B Allpopulation n 57 PR 33 3 Medianduratio
12、n 8 7MDCR 63 3 PFS 5 0MMST 9 9MNostatisticallysignificantcorrelationbetweenRRandgender smoking age PS no ofpre chemoandmetastasesMultivariatesurvivalanalysis histologyandPSwereindependentprognosticfactorsPFS MSTlongerinRRthanSD p 0 022 p 0 008 IntracranialLesion ICL n 21 RR 50 DCR 90 5 Extracraniall
13、esion ECL n 16 RR 56 3 DCR 85 7 ChiuCHetal 2004 2020 6 11 30 吉非替尼治疗8例中国脑转移 ResultCR 5CasesPR 2CasesSurvival 12Months 5Survival5 12Month 2 王思愚等 2004 2020 6 11 31 吉非替尼治疗非小细胞肺癌脑转移的初步结果 王燕 王颖 王彬等中国肺癌杂志 2006 9 5 447 451 2020 6 11 32 18例吉非替尼的脑转移患者疗效与生存结果 王燕等 2006 5例III期患者中4例手术治疗 其中3例行术后辅助化疗 2例行胸部放疗8例为同时发生
14、的脑转移 诊断NSCLC的1个月内发现的脑转移定义为同时发生 另10例患者从诊断NSCLC到发生脑转移中位时间5 5个月 2 43月 2020 6 11 33 18例吉非替尼的脑转移患者的疗效 2例一线治疗患者疗效均已PR 已分别治疗3个月和4个月1例鳞癌患者最好疗效为PR但14月后因PD而死啊王未观察到疗效与性别 年龄 病理类型 分期 吸烟 是否做过脑部放疗 既往化疗方案数目等临床特点有关 王燕等 2006 2020 6 11 34 18例吉非替尼的脑转移患者的生存状况 王燕等 2006 2020 6 11 35 18例吉非替尼的脑转移患者 结果分析高选择靶向人群 既往化疗次数 2个以上为一
15、半 另一半为一线或二线治疗回顾性分析 样本量小结论吉非替尼对脑转移的控制不差于WBRT 但需要进一步随机临床研究证实 王燕等 2006 2020 6 11 36 目的 观察吉非替尼 WBRT治疗NSCLC脑转移的疗效材料和方法 2005年10月到2007年1月 21例初治的非小细胞肺癌伴脑转移者进入本研究 全脑放疗40Gy 20次 吉非替尼250mg 口服1次 天 结果 ORR为81 DCR为95 mPFS10个月 mOS13个月 86 患者有皮疹 43 有腹泻 15 患者出现III级腹泻 结论 研究提示吉非替尼 WBRT有较好耐受性和好的初步疗效 吉非替尼联合全脑放疗治疗NSCLC脑转移 S
16、henglinMa etal LungCancer200965198 203 2020 6 11 37 治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性 NSCLC脑转移患者N 90 吉非替尼250mg m2N 45 吉非替尼250mg m2 WBRT40Gy 20f 4wN 45 ORR 吉非替尼单药对比吉非替尼联合WBRT治疗NSCLC脑转移 回顾性研究 2020 6 11 38 Yin DuoZeng AsianPacificJCancerPrev 13 909 914 39 2020 6 11 Yin DuoZeng AsianPacificJCancerPrev 13 909 914 6 57m 10 6m 吉非替尼联合WBRT较吉非替尼PFS明显延长10 6月对6 57月RR和DCR明显增高P 0 0001 EGFR突变亚组分析 40 Yin DuoZeng AsianPacificJCancerPrev 13 909 914 2020 6 11 突变亚组 两组的DCR均超过80 OS分析结果 41 Yin DuoZeng AsianPacificJCancerPrev 13 909
