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1、 药物基因组学与个体化用药和新药研发 2020 6 11 1 FromSwitzerlandARenaissancephysicianFirstphysicianusingchemicalstotreatdisease 所有药物都有毒性 祖国医学 是药三分毒 2020 6 11 2 药物不良反应非常严重 严重药物不良反应在住院病人中的总发生率 6 7 致死性药物不良反应在住院病人中的总发生率 0 32 引起死亡主要原因第4 6位医院费用5 9 与药物不良反应有关20年来因产生严重药物不良反应被淘汰的上市药 40种 总住院人数 5000万 年因药物不良反应住院人数 250万 年严重不良反应人数
2、50万 年因药物不良反应死亡人数 19万 年 中国 美国 ClassenDC JAMA1997 277 301 17LazarouJ JAMA 1998 279 1200 5Needetal NatureGenetics37 671 2005 2020 6 11 3 ADRs造成的经济损失惊人 中国 每年因药物不良反应增加医药费40亿 美国 1998年 因剂量过高以及不必要的处方药有关的医疗费用就超过了1000亿美元 2000年 与药物相关的发病率与死亡率所造成的费用超过了1770亿美元 英国 每年因药物不良反应增加医药费11亿英镑 2020 6 11 4 1990至今因遗传变异致严重毒性而从
3、市场撤出的药物 由于严重毒性 近年来被FDA召回的药物达40余种 制药企业损失 400亿美元 2020 6 11 5 药物在部分人中无效和疗效差 恶性肿瘤老年滞呆粪尿失禁丙型肝炎骨质疏松症偏头痛 慢性 风湿性关节炎偏头痛 急性 糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁症 SSRI 镇痛 Cox2 有效率 80706050403020100 DatafromFelixW Frueh OfficeofClinicalPharmacologyCDER FDA 32ndInternationalMeetingLouisville KYMay22 2006 2020 6 11 6 受试者人数 血浆浓度 A种族药物无
4、效率增高 B种族药物毒性率增加 治疗窗 种族间差异 种族内差异 药物反应有种族内和种族间差异 2020 6 11 7 年龄老年 儿童 新生儿 性别 体重 身高 合并症 病程 决定药物反应的因素 器官功能肝脏 肾脏 心脏 基因型 遗传 环境因素食物 吸烟 合并用药 药物反应 2020 6 11 8 基因 环境 II糖尿病 乳腺癌 男性心肌梗死 原发性高血压病 冠心病 I糖尿病 苯妥英 锂 水扬酸 异戊巴比妥 双香豆素 阿司匹林 安替匹林 保泰松 遗传在药物代谢中的作用 DatafromTrevorNicholls Oxagenreport 2000 2020 6 11 9 CCATTGAC CC
5、GTTGAC GGTAACTG GGCAACTG A腺嘌呤T胸嘧啶G鸟嘌呤C胞嘧啶 药物反应差异的生物学基础 单核苷酸多态性 SNP 发生频率超过1 最常见的遗传变异1SNP 300 600bp5SNPs 基因 染色体 10q24 2 CYP2C9基因 第430bp CYP2C9 1 CYP2C9 2 T 正常酶活性 低酶活性 细胞 细胞核 染色体 基因 碱基 DNA分子 9个外显子全长55kb编码490个氨基酸 10 占人类遗传变异的90 2020 6 11 10 CCATTGAC CCATTGAC GGTAACTG GGTAACTG CCATTGAC CCGTTGAC GGTAACTG G
6、GCAACTG CCGTTGAC CCGTTGAC GGCAACTG GGCAACTG wt wt野生型纯合子 SNPs的基因型 X X X wt mut野生心型杂合子 mut mut突变纯合子 2020 6 11 11 药物代谢酶表型和效应 基因剂量效应 药物代谢酶基因型 最低有效浓度 最小毒性浓度 血浆药物浓度 慢代谢者中间代谢者超快代谢者 2020 6 11 12 口服40mg奥美拉唑后的时间 h 奥美拉唑平均95 可信限 mg lL CYP2C19 2 2 CYP2C19 1 2 CYP2C19 1 1 X X X CYP2C19的基因型和表型 AUC 1 1 0 6 0 6 0 3
7、mg h L 5 3 2 2 2020 6 11 13 CYP2D6多态性基因型和表型 2020 6 11 14 CYP2D6genotypeandpropafenone 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 UM EM IM PM 33 127 695 1080 18 Afib 15 Afib Dose 3x150mg dayAfibplacebo 33 propafenone 16 blockadeCNS sideeffects Propafeneone ng ml 2020 6 11 15 乙醛脱氢酶基因突变 体 血 内酒精不能变水 乙醛脱氢酶基因正
8、常 体 血 内酒精变水 乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶 酒精 乙醇 乙醛水 为什么喝同样量的酒有的易醉 有的不醉 2020 6 11 16 体 血 内药物适量 0个突变 体 血 内药物过少 药物代谢酶 药物在体内生成代谢产物 药效改变 体 血 内药物过多 药物转化过多 1个突变 药物转化居中 2个突变 药物转化过少 无效 安全有效 毒性 2020 6 11 17 遗传变异在药物毒性发生中的作用环节 怀镜因素 药物毒性 药物相互作用 遗传变异 靶点 代谢 细胞 转运体 药物 2020 6 11 18 药物代谢动力学 药物效应动力学 药物毒性 基因组 基因变异 基因多态性 药物靶点 药物转运体 药物代谢酶
9、 遗传变异在药物毒性发生中的作用环节 2020 6 11 19 CaseReport 特罗地林 抗胆碱药 治疗尿失禁引起QT延长 产生严重心脏毒性 主要是尖端扭转型心动过速 导致1991年从市场撤出发生毒性的个体血浓度显著升高 与CYP2C19基因突变相关 2020 6 11 20 MonahanBPetal JAMA1990 264 2788 2790 Torsadesdepointes尖端扭转型心动过速 2020 6 11 21 特罗地林 Terodiline 2020 6 11 22 CaseReport 62y o 男 因肺炎住院以 标准 剂量的可待因镇咳发生昏迷查吗啡血浓度为预期的2
10、0倍查CYP2D6基因型 为超快代谢者 NEJM 30Dec2004 2020 6 11 23 可待因 O 去甲基反应 N 去甲基 结合反应 吗啡 吗啡 3 葡萄苷酸结合物 可待因 6 葡萄苷酸结合物 去甲可待因 去甲可待因 6 葡萄苷酸结合物 CYP2D6 CYP3A4 可待因代谢 2020 6 11 24 TPMT 硫嘌呤甲基转移酶 thiopurinemethyltransferase XO 黄嘌呤氧化酶 xanthineoxidase HGPRT 次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶 hypoxanthineguaninephosphoribosyltransferase TIMP 磷酸硫肌苷 6
11、 thioinosinemonophosphate MTMP 甲基硫肌苷6 S methylthioinosinemonophosphateTGN 硫鸟嘌呤核苷酸 6 thioguaninenucleotides 6 MP 巯嘌呤 6 mercaptopurine MeMP 甲基巯嘌呤 6 S methylmercaptopurine 6 TU 硫尿酸 6 thiouricacid 6 MP TGN MeMP TPMT 6 TU XO HGPRT DNA TPMT 生物激活途径 解毒途径 TIMP MTMP TPMT 多种 酶促进反应步骤 嘌呤再利用 TPMT在6 巯基嘌呤代谢中的作用 TPM
12、T和生物激活酶均存在于造血细胞 hematopoiteticcells XO仅存在于肝脏内 2020 6 11 25 TPMT多态性与TGN蓄积量和6 MP毒性 10 80 60 40 20 Cumulativeincidence Deficient Heterozygote Wild type 00 511 522 5yr 180ALLchildren 6 MP75mg m JNCI1999 91 2001 2020 6 11 26 根据病人TPMT基因型选择6 MP剂量减少毒性 0 10 20 30 0 500 5000 毒性 毒性 CellularTGN 常规剂量的MP 减少6 MP剂量
13、 TPMT 缺损 0 10 20 30 0 2 4 6 8 10 2 3A 3C Percent 1 TPMTActivity 常规剂量 0 10 20 30 0 500 5000 CellularTGN TPMTAlleles ATG ATG G238C ATG G460A A719C ATG A719C 1 2 3A 3C w m 65 剂量m m 6 10 剂量 2020 6 11 27 急性淋巴细胞性白血病是最常见的小儿白血病基因检测确定患者基因型有助于制定较为精确的适合个体的治疗方案治愈率在1960年代仅为4 而现在可达80 基因检测导向抗癌药物应用显著提高了小儿白血病的治愈率 So
14、urce NewEnglandJournalofMedicine 2006 200l PersonalizedMedicineCoalition 2006 个体化治疗使急淋治愈率显著提高 遗传检测确定小儿白血病患者的DNA突变 令医生能精确选择适合个体的治疗方案 治愈率 2020 6 11 28 依立替康代谢 依立替康 前药 无活性 羧酸 酯酶 SN 38 活性 UGT1A1 肝内 SN 38G 胆汁 TA 6TAA 1 2 3 4 5 TA 7TAA 1 2 3 4 5 UGT1A1activity SN 38concentration 6 67 7 6 67 7 2020 6 11 29
15、抗癌药依立替康毒性和其代谢酶基因突变 UGT1A 28 相同临床诊断病人毒性 10 2020 6 11 30 异烟肼 Isoniazid INH 肼 Hydrazine Hz 酰胺酶 Amidase 乙酰异烟肼 Acetylisoniazid AcINH NAT2 泛影葡胺肼 Diacetylhydrazine 肝 毒性代谢产物 GST 解毒 CYP2E1 乙酰肼 Acetylhydrazine AcHz NAT2 NAT2 酰胺酶 amidase 异烟肼代谢 2020 6 11 31 INH 利福平 RFP 引起的肝脏毒性与NAT2基因型 正常 肝脏毒性 发生率 0 20 40 60 80
16、100 合计 n 114 RA n 46 SA n 15 IA n 53 P 0 01 2020 6 11 32 卡马西平因引起的SJS 卡马西平癫痫性发作 神经痛等神经性疾病多形糜烂性红斑 Stevens JohnsonSyndrome SJS 中毒性皮肤溶解坏死 ToxicEpidermalNecrolysis TEN HLA B 1502 多形性红斑 发热 喉咙痛 畏寒 头痛和全身不适 小胞 紫癜 坏死 死亡率30 40 Stevens JohnsonSyndrome SJS andToxicEpidermalNecrolysis TEN 2020 6 11 33 NeurologyAsian 2008 13 15 21 亚洲人HLA B 1502和卡马西平所致SJS TEN 2020 6 11 34 药物不良反应发生率与突变基因频率相关 5000不良反应 基因突变频率 发生率 2020 6 11 35 多态性与药物反应安全性和差异 引起ADRs的药物有59 是经由多态性药物代谢酶所代谢7 22 的其他随机选择的药物为多态性药物代谢酶的底物 HuangSM GoodsaidF R
