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1、第七章外源化学物致突变作用 一般毒性作用特殊毒性作用 致畸 致突变 致癌 三致 作用 致突变作用 造就了 蜘蛛侠 2公斤重的太空茄 经历过太空遨游的辣椒种子 经宇宙射线照射大多发生了遗传性基因突变 太空椒的培育利用了可遗传的变异 基因突变 现实生活中 目的要求 掌握 遗传毒理学相关概念 化学毒物致突变类型 观察化学致突变物作用的基本方法 熟悉 化学毒物的致突变作用及其后果 了解 机体对致突变作用的影响 第一节概述 案例1食品的致突变性 人类的食物中存在某些致突变的化合物 在这些化合物中 除了本来就存在食品中外 有相当一部分是在烹调加工过程中形成的 氨基酸通过热解作用可产生致突变的杂环胺类物质
2、单糖 游离氨基酸及肌酸或肌酸酐热解也可形成致突变物 烹调加工食品致突变物的形成与烹调方法 烹调条件 食品成分和类型等多种因素有关 油煎食品的致突变性最大 其次是烘制和烤制的食品 煮 炖和生食食品的致突变性最小 烹调用油能够提供致突变物的前体物质及N 杂环等 蛋白质含量最高的肉类在烹调时可形成大量致突变物 这是由于蛋白质热解时可形成许多含氮的杂环物质 提供了致突变物的前体 案例2化妆品的致突变性 由于育发 染发 烫发 脱发 美乳 健美 除臭 祛斑和防晒的化妆品属于特殊用途化妆品 由于配方中含有特殊的功效成分如育发剂中含有氮芥 染发剂中含有邻苯二胺 这些物质在体现功效的同时 常具有强致突变性 其安
3、全性日益收到重视 卫生部对特殊用途化妆品的安全性评价有明确规定 Ames试验是试验组合中的必做项目 问题 上述两个案例对学习化学致突变作用有什么样的启发 如何检测食品中的致突变物 需要注意什么问题 Ames试验的原理及应用价值 DNA RNA 蛋白质 为什么子女与父母非常相像 1 遗传 heredity 生物物种可以通过各种繁殖方式来保证世代间生命的延续 这个过程就是遗传 2 变异 variation 亲子之间或子代个体之间出现不同程度的差异 称为变异 意义 遗传使物种保持相对稳定 变异使物种不断进化 突变 诱发突变 自发突变 物种进化 人类健康危害 新品种培育 选择 改良 发生过程长 频率低
4、 发生过程短 频率高 可为人类利用 也可能对人有害 物理 化学 生物等环境因素引起 3 突变 mutation 遗传物质本身的变化及引起的变异 4 遗传毒理学 genetictoxicology 研究化学 物理因素及生物因素等对DNA及活细胞遗传过程的作用 以及人类接触致突变物可能引起的健康效应 研究内容 研究致突变作用机理 寻找敏感检测系统发现和探究致突变物 提出评价致突变物健康危害的方法 突变是致突变作用的后果 致突变物 mutagen 能引起突变的物质 又称诱变剂 遗传毒性 genetictoxicigy 对基因组的损伤能力 包括对基因组的毒作用引起的致突变性及其他各种不同的效应 如原发
5、性DNA损伤等 致突变性 mutagenicity 引起遗传物质发生突变的能力 二者既有联系又有区别 案例3镰刀型细胞贫血病 镰刀型细胞贫血病是一种血液红细胞为镰刀状的严重疾病 其特点使患者的血红蛋白 亚基N端的第六个氨基酸残缺是缬氨酸 而不是正常的谷氨酸残基 正常的血液红细胞为光滑圆形 他们能顺利通过血管 运送氧到全身各个部位 镰刀状细胞在血液中不易移动 并且变硬和有黏性 易形成块而引起血管堵塞 血管堵塞可引起疼痛 严重感染和器官损害 镰刀状细胞贫血是遗传性疾病 并伴随终生 患者从双亲遗传了两个镰状细胞基因 如果双亲遗传的基因一个是正常基因 一个是镰状细胞基因 则称为镰状细胞特征 与贫血患者
6、一样 可传给下一代 发生率8 1000000 仅在某些人种中有较高的发生率 例如非洲裔的美国人为1 600 问题 镰刀型细胞贫血病发生的原因是什么 突变的特点是什么 突变有哪些类型 突变有什么样的后果 第二节外源化学物的致突变类型 遗传物质损伤的性质和程度 基因突变染色体结构改变染色体数目改变 从机理角度分为 以DNA为靶的损伤 包括基因突变和染色体畸变 不以DNA为靶的损伤 染色体数目异常 突变的类型 一 基因突变 genemutation 1 概念 基因中DNA序列的变化 亦称点突变 是组成一个染色体的一个或几个基因发生改变 不能用光学显微镜直接观察 2 类型 1 根据基因结构的改变分类
7、碱基置换 移码突变 一 碱基置换 basesubstitution 错误配对的碱基在下一次DNA复制时按正常规律配对 于是原来的碱基对被错误碱基对所置换 某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变 转换 同类碱基间的取代 颠换 不同类碱基间的取代 碱基置换的结果 补充 造成一个三联体密码子的改变 取决于替代的特定氨基酸及其蛋白质一级结构中所处的位置 同义突变 一个氨基酸可有2 6种密码子 当密码子的一个碱基被另一种碱基取代时 密码子的意义可以没有改变 即为同义突变 错义突变 当密码子的一个碱基被另一种碱基取代时 密码子的意义改变 成为另一种氨基酸的密码子 无义突变 碱基取代的结果 使mRNA上的密码
8、子转为终止密码UAG UAA UGA 出现无义突变 使翻译过程终止 肽链的延长提前结束 终止密码突变 碱基取代的结果 使mRNA上的终止密码转变成某种氨基酸密码 合成的肽链将延长到出现第二个终止密码才结束 Tyrosine Tyr 酪氨酸Serine Ser 丝氨酸 在DNA碱基序列中 发生一对或几对 3对除外 碱基减少或增加 以致从受损点开始碱基序列完全改变 形成错误的密码 并转译成为不正常的氨基酸 后果 产生无义密码 易形成致死性突变 二 移码突变 frameshiftmutation 注意 如果减少或增加的碱基对刚好是3对 称为密码子的缺失或插入 基因产物的肽链中仅减少或增加一个氨基酸
9、其后果与碱基置换相似 按照突变的方向分类 补充 正向突变改变了野生型性状的突变 是导致基因产物正常功能丧失的突变 回复突变突变体可以通过第二次突变恢复失去的野生型性状 这种第二次突变称为回复突变 使基因产物的功能恢复的突变 3 根据突变的后果分类 同义突变错义突变无义突变 基因突变的案例 白化病 突变 黑色素生成缺陷 眼 毛发色素缺乏发病率 2 1000常染色体隐性遗传 全色盲 双色盲 色弱 红绿蓝三原色 发病率 男性7 女性0 49 X染色体隐性遗传尚无有效的治疗方法 色盲矫正隐形眼镜 改善色觉 提高色调分辨能力 基因突变的案例 色盲症 基因突变的案例 多毛症 多毛症基因曾是人类身上的一种
10、失传基因 当远古时代的人类还是长满毛发的灵长类动物时 身上就存在着这种基因 但当人类渐渐进化后 这种基因变得不再需要 就开始发生突变而 关闭 然而丹尼的家族不知何故 他们体内被 关闭 的多毛症基因现在又被 打开来了 狼人综合征 非常罕见 患病概率只有100亿分之一 且没有根治办法 丹尼一家五代人都患有这种 狼人综合征 他和26岁的哥哥拉里从小便被当成 怪物 被关进笼子中四处展出 点突变 镰刀型红细胞贫血 正常红细胞 镰刀型红细胞 血红蛋白基因发生碱基对置换 导致红细胞形状改变 二 染色体畸变 chromosomeaberration 1 概念 指染色体的结构改变 由染色体或染色单体发生断裂及断
11、裂的不正确重接所致 一般可用光学显微镜检查适当细胞有丝分裂中期的染色体来发现 细胞学检测可发现染色体断裂及由断裂所致的各种重排 2 染色体畸变的分类 电离辐射 DNA复制 染色单体型畸变 染色体型畸变 类型 染色体结构异常 缺失 染色体上缺失了一个片段 重复 在一套染色体里 同一个染色体片段出现不只一次 倒位 当染色体发生两次不同部位的断裂时 中间片段倒转180 再重接 形成倒位 易位 一个染色体片段的位置改变 染色体畸变 畸变的后果 稳定性染色体畸变 由于仍具有着丝点 能进行有丝分裂 细胞的复制不受影响 畸变可以稳定存在 在机体或细胞群传递 包括缺失 臂间倒位 重复 平衡易位 非稳定性染色体
12、畸变 在细胞分裂过程中容易丢失 导致遗传物质或有丝分裂的机械障碍导致细胞死亡 包括双中心粒染色体 无中心粒片段畸变 环状染色体畸变等 三 非整倍体和多倍体 染色体数目异常 NormalhumanKaryotype 46 XY 三 非整倍体和多倍体染色体数目的改变 又称基因组突变 染色体数目的异常以二倍体细胞为标准进行命名 非整倍体 aneuploidy 指增加或减少一条或几条染色体 如单体 三体 四体 缺体等 由于有丝分裂或减数分裂过程中染色体不分离造成 多倍体 polyploidy 指染色体数目成倍增加 三倍体 四倍体 由于细胞核分裂和细胞分裂不同步所致 染色体数目异常的基本类型 Down综
13、合征 有三条21染色体 染色体数目为47条 为非整倍体 唐氏的临床特征为 严重智力低下 独特的面部和身体畸形 如宽眼距 低鼻梁 肌无力 肢体短小 及贯通手等 先天性心脏病 消化道畸形等 白血病的发病率比一般人要高得多 患者的平均寿命在30岁左右 第三节外源化学物致突变作用的机制及后果 化学物质致突变的靶点 诱导基因突变和染色体畸变的靶分子 DNA 诱导染色体数目改变的靶部位 有丝分裂或减数分裂的成分 如纺锤丝 致突变的机制 DNA损伤 修复 突变 一 引起突变的DNA变化 以DNA为靶的直接诱变 DNA损伤 致突变物引起DNA变化的理化性质发生改变 可以表现为水解 脱嘌呤 脱嘧啶 异构互变 碱
14、基旋转 解离 以及环境因素 一 碱基损伤 1 碱基错配 烷化剂 提供甲基或乙基 乙基亚硝基脲 与DNA共价结合 易烷化的位置 鸟嘌呤的N 7位 O 6位 腺嘌呤的N 1位 N 3位 N 7位 结果 错配 改变DNA的二级结构 2 平面大分子嵌入DNA链 嵌入剂 某些大分子多环的平面结构能嵌入DNA单链的碱基之间或DNA双螺旋结构的相邻多核苷酸链之间 机制 共价结合 常见嵌入剂 9 氨基丫啶 移码突变物 后果 碱基对的缺失或额外碱基对的插入 3 碱基类似物取代 在DNA复制 DNA合成期 时掺入并与互补链上的碱基配对 引起碱基置换突变 2 氨基嘌呤取代鸟嘌呤4 碱基的化学结构改变或破坏 对碱基产
15、生氧化作用 破坏碱基的结构 还可引起链断裂 亚硝酸盐能使腺嘌呤和胞嘧啶发生氧化性脱氨 相应生成次黄嘌呤和尿嘧啶 1 二聚体的形成 紫外线和一些化学物作用于机体或细胞后 DNA同一条链上的两个相邻的嘧啶核苷酸共价连接 形成嘧啶二聚体 后果 阻止DNA复制 引起细胞死亡 二 DNA链受损 2 DNA加合物和交联分子的形成 化学物或其活化产物是亲电子剂 易与蛋白质或核酸等生物大分子中的亲核集团 OH SH N等 发生共价结合 形成加合物或者交联分子 后果 DNA加合物 活化癌基因 影响调节基因和抑癌基因的表达 DNA DNA交联 在DNA复制中不能解离 能够引起DNA复制和转录的停止 细胞死亡 DN
16、A 蛋白质交联 突变 二 引起突变的细胞分裂过程的改变 不以DNA为靶的间接诱变 主要为非整倍体和多倍体产生 涉及染色体分离异常中细胞分裂过程的改变 纺锤体 微管蛋白的合成与聚合 微管结合蛋白的合成与功能发挥 细胞分裂纺锤纤维的功能发挥 与着丝粒有关的蛋白质作用 极体复制与分离 减数分裂时同源染色体联合配对和重组等 非整倍体和多倍体产生的机制是相似的 只是程度不同 研究主要见于纺锤体 1 与微管蛋白二聚体结合 秋水仙碱 妨碍微管的正确组装 抑制细胞分裂2 与微管巯基结合 甲基汞 细胞分裂部分抑制 非整倍体3 已组装好的微管受损 秋水仙碱 灰黄霉素 长春新碱 微管解聚 三 其他改变 对酶促过程的作用对DNA合成和修复有关的酶系统作用可间接导致DNA损伤 诱发基因突变或染色体畸变 化学毒物的靶分子 光修复的光裂合酶 切除修复的DNA糖基酶和切除核酸酶 四 突变后果 个体表现 遗传 一 生殖细胞突变1 致死性突变导致死胎 影响后代数量而非质量 2 非致死性突变影响后代质量 显性遗传 造成下一代遗传病发生率增加或新病种出现 隐性遗传 增加下一代基因库的遗传负荷 二 体细胞突变肿瘤衰老动脉粥样硬
