肿瘤化疗的基础.ppt

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1、CancerChemotherapy恶性肿瘤的化学治疗 一 肿瘤治疗的发展史 年代外科放疗内科1894乳腺切除术发现X线1920抗生素250kV射线移植性动物肿瘤1946支持治疗进步氮芥治疗淋巴瘤1955根治手术绒癌获治愈1957微小转移灶概念钴60治疗机1961直线加速器治愈白血病 霍奇金氏病1970转移瘤切除放射增敏辅助化疗 免疫治疗细胞杂交 多药耐药1980保守手术中子治疗BRM 单抗 剂量强度整形术CT治疗设计BMT PBSCT1985合并治疗热疗新辅助化疗1990检测转移三维放疗克服耐药2000微创手术适型 调强 生物靶区靶向治疗 我国肿瘤治疗发展史 1933年北平协和医院肿瘤科成立

2、 乳癌根治术1952年天津肿瘤医院成立1958年中国医学科学院日坛肿瘤医院成立 钴601959年日坛医院肿瘤内科成立1965年肿瘤学会成立1974年参加国际抗癌联盟 UICC 1975年直线电子加速器启用 二 肿瘤的现代治疗模式综合治疗Multidisciplinarytreatment 定义 根据肿瘤病人的机体状况 肿瘤的病理类型 侵犯范围 病期 发展趋向 有计划 合理的应用现有的治疗手段 以期较大幅度的提高治愈率 而且改善病人的生存质量 是现代医学模式的要求 生物 心理 社会医学 综合治疗手段 1 手术2 放疗3 内科治疗化疗生物治疗中医药 局部治疗 化疗的地位 优势 全身治疗1敏感肿瘤可

3、以根治2杀灭微小转移灶 四 近代化疗的历史 20世纪 40s化疗出现 氮芥治疗白血病 1stMilestone 50sMTX治愈绒癌 树立信心60s联合化疗 CombinationChemotherapy 产生 2ndMilestone 70s成熟化疗方案ADM DDP问世 3rdMilestone 80s提高疗效 寻找耐药机制 MDR 1 90s作用机制不同的新药出现 紫杉类药物 Topotecan等21世纪 靶向治疗 4thMilestone 美罗华 赫赛汀格列卫 虽然一般都把1942年Gilman Goodman等试用氮芥治疗淋巴肿瘤及1948年Farber成功地应用氨甲喋呤治疗一例小儿

4、白血病患者作为现代肿瘤化疗的发端 但1972年美国开始进行肿瘤内科专科考试颁发专科证书以及欧洲在1989年首次在伦敦举行肿瘤内科专科资格考试 使肿瘤药物治疗成为一个独立的专科 大大促进了化学治疗研究的发展 新兴学科 肿瘤内科学MedicalOncology 我国对肿瘤化疗的特殊贡献 1 三尖杉酯碱及高三尖杉酯碱 大规模的临床研究系我国在70年代进行 证明对急粒及慢粒白血病有良好疗效 其单药疗效约与阿糖胞苷不相上下 并可能具有诱导细胞分化作用 2 全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病我国王振义等发现ATRA对APL具有良好疗效 单用ATRACR率达82 8 与化疗合用CR率达92 3 其作用机制

5、主要为诱导分化作用 此研究获通用汽车公司科学大奖 3 三氧化二砷As2O3治疗APL本品最早在哈尔滨医科大学发现具有临床疗效 以后上海第二医科大学陈国强进行了深入的作用机制研究 发现它具有诱导细胞分化及细胞凋亡的双重作用 此一研究成果经国外临床重复试验证实 As2O3还被秦叔逵用于肝癌等实体瘤的治疗研究及动物肿瘤模型的实验治疗研究 4 羟基喜树碱我国从70年代开始对羟基喜树碱进行了大量药理及临床研究 初步经验对肝癌 膀胱癌 卵巢癌 胃肠道癌等有一定疗效 可以认为 我国对TOPOI异构酶抑制剂的研究早于国外 但由于文革期间的临床研究不够规范 尚难对其作出准确评价 5 N 甲酰溶肉瘤素吴桓兴196

6、0年 治疗睾丸精原细胞瘤 五 化疗的理论基础 肿瘤细胞群体动力学 研究肿瘤细胞在细胞总数和细胞成分方面变动的规律 细胞周期 肿瘤细胞一次分裂结束到下次分裂结束的时间 哺乳动物细胞增殖周期 时相经历时间生化事件G0 休止期 不定休止状态G1 DNA合成前期 数小时至数天RNA与蛋白质合成S DNA合成期 5 30小时 最长60小时DNA合成G2 DNA合成后期 1 2 5小时RNA与蛋白质合成M 细胞分裂期 0 5 1 5小时染色体装配 DNA与其他成分平均分配在两个子细胞中 描述指标 增殖比率 GF 倍增时间 DT 细胞总数 体积增加一倍所需的时间 六 抗癌药物的作用机制 1 抑制DNA合成

7、嘌呤 嘧啶类似物2 直接破坏DNA结构或与DNA结合 烷化剂 放线菌素D3 蛋白质合成抑制 L ASP 三苯氧胺4 有丝分裂抑制 长春碱类 紫杉类5 DNA拓扑异构酶抑制剂 Topotecan CPT 11 Vp 16 ADM6 新靶点 细胞膜 细胞周期基因 肿瘤血管 反应停 促分化 维甲酸 诱导凋亡 亚砷酸 单抗耦连物 上皮生长因子受体 七 化疗药物的分类 作用特点 细胞周期非特异性药物作用较强而快 能迅速杀死肿瘤细胞 其杀伤能力随剂量增加而增加 为使化疗药物能发挥最大的作用 细胞周期非特异性药物宜静脉一次注射 不应盲目减量 细胞周期特异性药物作用较弱而慢 需要一定时间才能发挥其杀伤作用 其

8、剂量反应曲线是一条渐进线 达到一定剂量后疗效不在提高 时间是主要因素 所以细胞周期特异性药物以缓慢静脉滴注或肌肉注射为宜 5 氟尿嘧啶 紫杉醇 细胞周期非特异性药物 烷化剂 环磷酰氨 CTX 氮芥 HN2 异环磷酰氨 IFO 噻替派 TSPA 抗生素 丝裂霉素 MMC 阿霉素 ADM 表阿霉素 E ADM 亚硝脲类 能通过血脑屏障 卡氮芥 BCNU 环己亚硝脲 CCNU 甲环亚硝脲 司莫司汀Me CCNU 杂类 甲酰溶肉瘤素 DTIC 顺铂 CDDP PDD DDP 卡铂 CBP 草酸铂 细胞周期特异性药物 抗代谢药 叶酸拮抗剂 氨甲蝶呤 MTX S期 嘧啶类拮抗剂 5 氟脲嘧啶 5 FU S

9、期吉西他滨 健择 S期植物药 有丝分裂抑制剂 长春新碱 VCR M期长春酰胺 VDS M期去甲长春花碱 NVB M期 微管聚合稳定剂 紫杉醇 Taxol M期多西紫杉醇 拓扑异构酶 抑制剂 羟基喜树碱 OPT S期CPT 11 伊立替康 S期拓扑替康 拓扑异构酶 抑制剂 鬼臼乙叉甙 VP 16 M期表鬼臼毒 VM 26 M期平阳霉素 博莱霉素BLM G2期 常用化学治疗药物 氟脲嘧啶类5 氟脲嘧啶 5 Fluorouracil 5 FU 为嘧啶抗代谢类药物 5 FU本身并无抗癌作用 在体内转变为5 氟 2 脱氧尿苷单磷酸 FdUMP 而起作用 FdUMP抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶 影响细胞内DN

10、A的生物合成 导致细胞损失和死亡 由于肿瘤组织利用嘧啶能力较正常组织强 因而可杀伤肿瘤细胞 30多年来 5 FU一直是世界上应用最广的抗癌药 也是治疗胃癌 肠癌的首选和基本药物 有效率15 26 国内常用每周一次法和连续5日法 连续5日法 300mg m2静注 连用5天 3 4周重复 消化道反应和骨髓抑制都较轻 化疗泵持续泵入法 疗效提高 口腔溃疡加重 口服的嘧啶类 呋喃氟脲嘧啶 喃氟啶FT 207 为5 FU的掩蔽性化合物 在体内长时间滞留 缓慢地去掩蔽而释放出5 FU 为口服制剂 每日600 1200mg 饭后分2 3次服用 总量40克 主要副反应是消化道反应 优福啶 为FT 207的复方

11、片剂 每片含FT 20750mg 尿嘧啶112mg 后者本身无抗癌作用 但在肿瘤组织中可阻碍5 FU的分解代谢 每日口服3次 每次2 3片 总量20 30克 卡莫氟 HCFU 是口服的嘧啶类抗代谢剂 在体内缓慢释出5 Fu而起作用 能长时间维持很高的5 FU血药浓度 抗癌谱广 治疗指数高 副作用轻微 希罗达 Xeloda 为氟脲嘧啶氨基甲酸酯 在细胞内转化成5 FU 抑制胸苷酸合成酶 TP 的活性 阻止DNA合成 由于肿瘤组织内TP活性高 因此本药对肿瘤有较高选择性 晚期乳腺癌 结肠癌 胃癌 蒽环类抗生素 阿霉素 ADM DXR 抗瘤谱广 治疗指数高 为细胞周期非特异性药物 作用机理包括 1

12、与DNA结合 2 自由基的生成 3 与金属离子结合 4 与细胞膜结合 通过以上结合 抑制DNA和RNA的合成 多数报告认为 对肺癌 乳腺癌 胃癌等有较明显的效果 此药心脏毒性较强 累积剂量在400mg m2以下时 出现轻微心脏毒性 如心动过速 ST段改变 极量为550mg m2 超过极量出现心力衰竭 骨髓抑制在给药后2周出现 故常间歇给药 30 50mg m2 3周一次 蒽环类抗生素 表阿霉素 Epirubicin 第二代蒽环类抗肿瘤抗生素 全身及心脏毒性较阿霉素低 极量为1000mg m2 60 90mg m2 3周一次 60 90 病人出现脱发 为可逆性 吡喃阿霉素THP 不脱发 铂类化合

13、物 顺铂 CDDP 为细胞周期非特异性药物 实验治疗及临床化疗均证实 顺铂与多种临床已知的抗肿瘤药联用 均有程度不同的协同作用 并且无交叉耐药 应用广泛 毒副作用主要是 1 肾功能损伤 用药时需充分水化 给液量在2000ml以上 顺铂后给速尿 近年来有报道用一种亲质子硫化物氨磷汀 WR 2721 减轻顺铂肾毒性 2 消化道毒性 恶心 呕吐较重 需用恩丹西酮类止吐 3 有神经毒性 耳毒性 脱发 骨髓抑制轻是其优点 80 100mg m2 铂类化合物 卡铂 Carboplatin 是第二代铂类抗癌药 同为细胞周期非特异性药物 直接破坏靶细胞DNA的复制 抑制分裂旺盛的肿瘤细胞 主要毒性是骨髓抑制

14、用药后2 3周明显 常用剂量300 400mg m2 3 4周重复 其它反应如恶心 呕吐较顺铂轻微 神经毒性 耳毒性 脱发等低于顺铂 目前按AUC5给药 草酸铂 Oxaliplatin 是第三代铂类抗癌药 对多种肿瘤有效 是晚期大肠癌首选用药 尤其是对CDDP耐药的肿瘤亦有较高的疗效 一般连续5天静注 25mg m2 每3周一次 主要不良反应为外周感觉神经毒性 遇冷 刷牙 洗手未擦干 扶铁栏杆 喝冷水 刺激时加重 用药时注意保暖 其次为胃肠道反应 骨髓抑制较轻 紫杉醇 paclitaxel taxol 是紫杉类植物中分离出的天然产品 是一种新型抗微管药物 是唯一能促进微管聚合的药物 难治性卵巢

15、癌 单药有效率20 40 与DDP联合有效率70 乳腺癌 单药一线治疗有效率50 60 与ADM联合有效率62 80 二线或三线治疗30 有效率 肺癌 单药对小细胞肺癌有效率34 41 非小细胞肺癌有效率21 24 与DDP联合有效率50 主要副反应是过敏 用药前12小时 6小时口服地塞米松20mg 用药前30分钟给予苯海拉明50mg 西米替丁300mg 用玻璃瓶输注 专用输液器 鬼臼乙叉甙 Etoposide VP 16 又称足叶乙甙细胞周期特异性药物 作用在S期末G2之始 作用机制是切断拓扑异构酶结合的DNA双链现已用于多种肿瘤的治疗 单用VP 16治疗晚期胃癌的有效率为21 与阿霉素 顺

16、铂 5 Fu联用有效率提高达60 70 Vp 16的作用属时间依赖性 在总剂量相同的情况下 分次给药比单次给药效果好 常用300mg m2 分3天给予 毒性主要是骨髓抑制 最低点发生在21 28天 一般28天重复给药 100 有脱发不良反应 亚硝脲类 有卡氮芥 carmustine BCNU 路乙亚硝脲 环己亚硝脲 lomustine CCNU 罗氮芥 甲环己亚硝脲 semustine Me CCNU 司莫斯汀 嘧啶亚硝脲 nimustine ACNU 这类药脂溶性很强 易进入血脑屏障 临床用于治疗脑肿瘤 抗瘤谱广 用于脑胶质瘤 恶性淋巴瘤 小细胞肺癌 恶性黑色素瘤 胃肠道肿瘤 多发性骨髓瘤 主要毒性是骨髓抑制 具有延迟性 累积性 因此在两疗程之间要有充分的时间间歇 单药的推荐剂量 BCNU150 200mg m2 静点 每6 8周重复 CCNU100 130mg m2 口服 每6 8周重复 Me CCNU150 200mg m2 口服 每6 8周重复 长春瑞宾 navelbine诺维本 阻滞微管蛋白聚合形成微管 诱导微管的解聚 使细胞分裂停止于有丝分裂期 是抗有丝分裂的细胞