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1、血浆吸附技术临床应用的进展韩志武 姚国乾作者单位：430010武汉，解放军第161医院 全军血液净化中心血浆吸附（plasma adsorption）是指将患者血液引出体外，经血浆分离器分出血浆，对血浆进行吸附处理（主要是清除致病物质）后再回流至体内，达到治疗疾病目的的技术。一、 血浆吸附相关概念吸附是血液净化清除溶质的重要原理之一，血浆吸附是通过特殊的吸附材料将血浆成分或致病物质选择性的去除。根据所采用的吸附材料和原理大致可分为生物学吸附（抗原抗体结合型、补体结合型、Fc结合型)和物理化学亲和吸附（静电结合型、疏水结合型)，前者属免疫吸附范畴，多为特异性吸附，吸附材料主要有蛋白A、抗LDL抗
2、体、DNA、乙酰胆碱受体、ABO血型抗原等，后者多为非特异性吸附，吸附材料主要有苯丙氨酸、色氨酸、硫酸葡聚糖、苯乙烯二乙烯苯等1。血浆吸附与血液灌流相比，不与血细胞接触，对血液系统影响小。与血浆置换相比，可特异性或相对特异性吸附，无白蛋白等血浆成分丢失，无需补充置换液，减少输血感染风险。缺点是需用特异性吸附器，部分技术操作较复杂。二、血浆吸附的临床适应症近年来随着疾病病理生理学知识进展，发现了更多的循环中病理因子，确定了血浆净化在诸多病理状态中治疗的重要地位。其主要治疗指征：血浆中存在特定致病物质或血浆成分异常，尤其对于病因明确，致病因子属免疫球蛋白组分的疾病疗效最好。三、各种血浆吸附技术的临
3、床应用1、免疫吸附(Immunoadsorption,IA)主要利用抗原抗体免疫反应除去血浆中的致病因子（吸附原理与免疫有关）或者利用吸附材料除去血浆中与免疫有关的致病因子（吸附对象与免疫有关）。A蛋白吸附A蛋白是一种葡萄球菌细胞壁抗原，全称葡萄球菌A蛋白（staphylococcal protein A ,SPA）,其氨基末端有4个高度类同的Fc结合区，可与IgG分子Fc段结合。产品有Immunosorba吸附柱和Prosorba吸附柱，可动态吸附-洗脱再生，重复使用。国内有将重组蛋白A作为配基制备免疫吸附剂，实验结果对免疫球蛋白吸附选择性较好，且吸附量大，具有很好的临床应用前景2。临床用于
4、：肾移植：对高敏免疫状态患者，迅速清除抗HLA抗体，降低群体反应性抗体，减少急性排斥反应，提高肾存活率3。肾脏疾病：可清除局灶节段性肾小球硬化、原发性肾病综合征的“蛋白尿因子”，使尿蛋白减少，白蛋白回升4。对ANCA相关性血管炎伴活动性肾血管炎，可清除自身抗体和免疫复合物,使临床症状、肾功能和组织学得以改善5。对于溶血性尿毒症综合征6、脂蛋白肾病7也具有一定效果。血液病：清除先天性血友病A、血友病B及获得性血友病凝血因子或抑制物(抗体)，控制急性出血或作术前准备8。对脾切除和其他药物治疗抵抗的特发性血小板减少性紫癜，免疫吸附治疗也有良好反应9。神经系统疾病：清除重症肌无力(myasthia g
5、ravis, MG)抗乙酰胆碱受体抗体(AchRAb)，迅速改善症状10。清除抗周围神经组织的自身抗体，使格林-巴利综合征(Guillain-Barrs syndrome, GBS)患者迅速恢复11。系统性疾病：可有效清除系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)多种自身抗体，抑制炎症反应，使病情快速缓解12。对于常规治疗效果不佳或无效的重症、对激素抵抗或使用环磷酰胺有禁忌症的SLE患者，采用免疫吸附治疗，也可取得满意效果13。治疗重症类风湿关节炎、皮肌炎、多发性硬化症，特别是激素无效，或不能迅速奏效的患者14。其它：清除1型糖尿病相关的自身抗体，如抗
6、胰岛细胞抗体、抗胰岛素抗体等15。清除扩张性心肌病多种心肌自身抗体如抗1-肾上腺素受体抗体等，使扩张的心脏得以恢复16。吸附清除肿瘤封闭因子，活化免疫系统，增强免疫功能17。多克隆抗人IgG抗体吸附采用羊多克隆抗人IgG抗体制成吸附剂，商品名为Ig-Therasorb，应用范围与A蛋白吸附相近。Matic18对602次IA进行总结和对比，结果显示Ig-Therasorb与A蛋白吸附清除IgG分别是60%、80%，两者无显著差别；清除IgM和IgA，则分别为50%和20%40%。DNA吸附固定DNA作为吸附材料，与抗DNA抗体特异性结合，用于除去SLE患者的抗DNA抗体。Kong等19采用DNA
7、吸附治疗SLE 30例，患者病情缓解，循环免疫复合物和致病性免疫球蛋白下降，平均SLE活动指数由治疗前的10.2下降为4.5，激素用量明显减少。乙酰胆碱受体(AchR)吸附Tzartos等20开发出Sepharose-ECD吸附柱，用于清除MG血浆中的anti-AchR抗体，效果较好。Ptk21对一组MG患者应用羊多克隆抗体Ig-A DSOPAK吸附柱进行428个月的治疗，结果提示长期的IA治疗可发挥免疫调节作用，抑制补体反应。Nakaji等22报道用纤维素串珠联结合成缩氨酸为配体构成的Medisorba MG-50吸附柱对17例MG患者进行了77次IA治疗，AChRAb下降68.7%，临床症
8、状改善。ABO血型抗原吸附以ABO血型抗原作为吸附材料，适用于血型不配合的肾移植、骨髓移植等器官移植，在移植前耗竭抗A抗体或抗B抗体23。苯丙氨酸吸附苯丙氨酸是疏水性氨基酸，侧链上的疏水基团可通过疏水亲和作用力与免疫球蛋白结合，其中对RF及抗DNA抗体具有较高的选择性，产品有Immusorba-PH350，临床适用于SLE、类风湿性关节炎、多发性硬化症、GBS等的治疗24。色氨酸吸附色氨酸对抗乙酰胆碱受体抗体具有较高的选择性，产品有Immusorba-TR350，临床用于MG、慢性炎性脱髓鞘性根神经炎、GBS的治疗，特别是对抗AchR抗体的除去具有较高的清除率。Grob等用IM-TR治疗了14
9、例MG患者,平均每例治疗4次，43%的患者疗效极好,43%的患者疗效好25。2、胆红素吸附胆红素吸附材料包括非极性吸附树脂，阴离子交换树脂和极性吸附树脂等，常用的BRS-350和BL-300吸附材料均为苯乙烯-二乙烯苯阴离子交换树脂，具有吸附量大和吸附速度快等特点，国内同类产品有健帆的BS-330。Senf R26报道应用BRS-350单次治疗胆红素水平从(3112)mg/dl下降到(23.79)mg/dl。向慧玲等27研制的HB-H-6吸附树脂，由吸附间接胆红素的大孔阴离子交换树脂和吸附直接胆红素阳离子交换树脂组合而成，单次吸附对TBiL、DBiL及IBiL的清除率分别为23.68%9.14
10、%、21.54%9.90%及27.09%16.84%，可用于TBiL浓度200mol/L以上的重度黄疸患者。还有更多的胆红素吸附材料被研制出来。3、LDL吸附将抗LDL抗体固定于琼脂糖CIAB，可特异性吸附LDL，应用较多的是LDL-Lipopak及LDL-Therasorb。此外也可用硫酸葡聚糖作为吸附材料（Liposorber吸附柱），吸附机制是硫酸葡聚糖上的阴电荷作用。Bambauer28采用三种LDL吸附柱对30例家族性高胆固醇血症患者进行治疗，三种方法清除总胆固醇、LDL、甘油三酯的效果都明显可靠，但对脂蛋白(a)的清除，以LDL-Lipopak为优。4、中大分子尿毒症毒素吸附用抗人
11、2-MG抗体的单链片段制成吸附剂，用于清除透析患者体内的2-MG，防治透析相关的淀粉样变(Dialysis-related amyloidosis, DRA)和腕管综合征等29。5、内毒素吸附应用较多的为多粘菌素B(PMX-B)纤维柱(PMX-F)。Cruz30的RCT研究表明，传统治疗加PMX治疗的方法对于由G-菌的腹腔感染所致的感染性休克可明显改善患者的血流动力学指标和器官功能，明显降低28d的病死率。Shimizu等31观察到结直肠穿孔引发的感染性休克的患者在PMX吸附治疗2h后内毒素水平开始明显下降，治疗24h后继续下降。还有采用大孔聚甲基丙烯酸酯微球做载体固化人血清白蛋白的MATIS
12、SE吸附柱，对脂多糖、类脂质A有较高亲和力32。此外也有用TNF-单克隆抗体、组氨酸及多种氨基酸等作为配体，进行内毒素吸附的研究。6、细胞因子吸附目前已有对细胞因子选择性的吸附剂与装置（CF-X）33，用于吸附TNF-、IL-6和IL-10，治疗全身炎症反应综合征(SIRS)和败血症。Tetta等34评估了不同树脂对炎症因子的吸附作用，AmberchromeR CG300md树脂能清除更大量的TNF-，而AmberliteR XAD1600树脂对IL-6的吸附最强。7、粒细胞吸附Hadika等35将体外白细胞吸附器(cellsorba)应用于类风湿关节炎治疗，不仅能够有效改善关节炎性症状，还能
13、改善血管炎相关的症状，且患者血清和滑膜液体中TNF-a，IL-15，RANTES明显下降，IL-10水平明显升高周莹等36采用选择性粒细胞吸附装置治疗AKI，可抑制过度活化的白细胞,有助于免疫调节，促进ATN恢复并降低死亡率8、联合吸附与联合治疗基于临床治疗的需要，血浆吸附与各种血液净化技术进行有机的组合，形成所谓“组合式”血液净化疗法。1998年Tetta提出连续性血浆分离吸附（CPFA），Ronco等37观察到CPFA方法治疗脓毒血症能更明显增加患者平均动脉压，更显著地减少去甲肾上腺素用量，改善血流动力学的作用明显优于CVVHDF。其他还有分子吸附再循环系统(MARS)、部分血浆分离吸附系
14、统(FPSA)、持续白蛋白净化系统(CAPS)、微粒解毒系统(MDS)等。四、评价和展望血浆吸附在临床多学科领域疾病的治疗中均显示出其用武之地，除文中述及，尚有多种免疫吸附剂应用于临床治疗，如类风湿因子吸附、肝炎病毒标志物吸附、过剩放射性核素（与单克隆抗体的螯合物）吸附、致病免疫活化细胞吸附等。血浆吸附技术趋势体现了从经验设计向分子设计发展，吸附特点从非选择性、部分选择性向特异性发展，材料来源从天然向天然与聚合物综合性材料发展，吸附对象从小分子向中、大分子发展。怎样提高吸附材料的选择性和特异性，发展和制备新型吸附柱，提高效果，降低成本费用是今后的研究方向。此外，血浆吸附与药物及其他防治措施的配
15、合和互补应用，在多种重症疾病的治疗中发挥着举足轻重的作用，值得进一步深入探讨。参考文献1. 王质刚.血液(浆)吸附疗法M.北京:北京科学技术出版社,2009:1-2.2. 杜云英,张旭锋,陈校园,等.重组蛋白A免疫吸附剂的制备及吸附性能研究.北京化工大学学报(自然科学版),2011,38(3):92-96.3. Jin Q, Liu H, Song LY, Huang J, et al.Protein A immunoadsorption therapy in the highly sensitized kidney transplant candidates.Chin Med J (Engl). 2011,124(5):780-782.4. Esnault VL, Besnier D, Testa A, et al. Effect of protein A immunoadsorption in nephrotic syndrome of various etiologies. J Am Soc Nephrol,1999, 10(9): 2014-2017.5. Mei Jiehui，Hu Weixin，Ji Daxi，et al.Effects of protein A immunoadsorption therapy in patients with ANCA-ass
