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1、口服药物的生物利用度摘要：本文通过检索国内外相关文献综述了口服药物的生物利用度的研究进展，特别归纳了提高口服药物生物利用度的方法。关键词：生物利用度 口服药物 前体药物 微粒给药系统1、概述生物利用度是指制剂中药物被吸收进入人体循环的速度与程度。生物利用度是反映所给药物进入人体循环的药量比例，它描述口服药物由胃肠道吸收，及经过肝脏而到达体循环血液中的药量占口服剂量的百分比。口服给药是临床给药尤其是长期用药的首选给药途径。药物的口服生物利用度低不仅导致个体间和个体内差异、血药浓度波动大，同时增加生产成本，增大机体毒性的可能性。由于药物的物理化学性质和生物药剂学性质各异，所以导致口服生物利用度低的
2、原因也呈多样化。随着高通量筛选和组合化学的发展，通常大部分有活性的化合物都属于难溶性化合物，其中40%以上的候选药物由于生物药剂学性质不佳而在药物开发研制过程中失败。FDA 工业指南（1997）根据药物的溶解性及膜通透性将所有药物分成4 类（生物药剂学分类系统，biopharmaceutical classification system, BCS）高溶解性和高透膜性； 低溶解性和高透膜性；高溶解性和低透膜性； 低溶解性和低透膜性。其中类无生物利用度问题，易于制成口服制剂；类最难输送，应采用其他给药途径。我们的主要任务就是采用各种制剂手段提高类药物的口服生物利用度。影响生物利用度的因素影响口服
3、药物吸收的主要因素即药物的理化性质、药物在胃肠道的稳定性、药物透过肠粘膜吸收、药物在肠壁代谢及外向性载体转运等方面。【1】药物的理化特性:立体化学结构(包括手性)、进入细胞膜的比例、分子量、分子体积、pKa、溶解度、渗透性、亲水亲脂性、化合物稳定性、分配系数、剂型特性(如崩解时限、溶出速率) 及一些工艺条件等。胃肠道环境和解剖生理状态:胃肠道内液体的作用( 肠pH 值、胆汁的影响、淋巴液流量等) ，药物在胃肠道内的转运情况( 小肠上皮细胞中各种特异性转运系统和多药耐药性(MDR)、p-糖蛋白等) ，吸收部位的表面积与局部血流，药物代谢的影响，肠道菌株等。其他因素:病理状态、基因差异、个体差异、
4、种族差异、药物相互作用、药物与饮食、营养的相互作用等。食物对药物吸收的影响较复杂,随药物和受试动物种属的不同而不同。例如红游素、经氮节青霉素、茶碱、阿司匹林、水杨酸等适当增大饮水量可以明显提高生物利用度, 而氮节青霉素、四环素、强力霉素,地高辛等药物的口服吸收受饮水量影响不大。在空腹条件下如果一次服药饮水量超过500ml , 其药物的生物利用度反而降低。例如, 盐酸丙氧芬、甲磺胺心定、甲灭酸等。可能由于在空腹时水量过大、引起胃空速率太快, 肠蠕动增加、药物在胃肠道停留山可太短，使药物吸收不完全【2】。由于不同的口服药物在人体内吸收代谢的部位、方式不同，运动对其生物利用度的影响也不同。高强度运动
5、能降低大部分口服药物的生物利用度【3】。提高口服药物生物利用的的方法口服药物生物利用度低下的原因大致可归纳为3种:1、药物溶解度和溶出速率较少。2、药物的胃肠道黏膜渗透性较差。3、药物在体内快速消除。基于药物的溶解度和溶出速率较少导致口服药物生物利用度低下的改进方法主要围绕在增加药物的表面积、提高药物的溶解度或两种手段联合应用等方法上，如传统的成盐、增加增溶剂、助溶剂等方法。除此之外，通过改变难溶性药物的分子结构，选用合适的载体和制剂技术改善其理化性质，提高其与胃肠道黏膜的亲和性和透过性等，也是改善其口服生物利用度的有效途径，如近代发展起来的超微粉碎技术、固体分散技术、分子包合技术和乳化技术等
6、。基于药物胃肠道黏膜渗透性较差导致口服药物生物利用度低下的改进方法主要围绕在使用吸收促进剂及延长药物在胃肠道的滞留时间等方法上，如选择表面活性剂，制成胃滞留制剂等，一些在胃肠道特定部位主动吸收的药物尚可制成定位释药制剂。由于药物的消除大多都与药物的浓度成正比，因此减慢药物的释放，使血药浓度维持在相对较低的浓度可以减慢药物的消除速度，故对体内快速消除的药物，制成缓控释制剂可能可以提高生物利用度。此外，其中一些方法，如微乳技术可能兼有增加药物的表面积、提高药物的溶解度，促进药物的吸收等多种作用，但微乳技术需要使用大量的对人胃肠道黏膜有损伤作用的表面活性剂，限制了微乳技术的广泛使用。3.1 提高药物
7、的溶解度及溶出速度 3.1.1合成水溶性前体 药物通过成酯、成盐，或进行分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物，可增加难溶性药物的水溶性，有利于在胃肠道的吸收。前体药物在体内通过酶解或水解等作用转化为原药而发挥疗效。药物与无机酸成酯或成盐可显著改善其在水中的溶解性，进而改善其生物利用度和提高疗效。例如HIV 蛋白酶抑制剂安普那韦( amprenavir) 在水中的饱和浓度仅为0.04gL 1，给药剂量很高(每次1 200 mg， bid) ; 将其制成磷酸酯前药即福沙那韦( fosamprenavir) 后水溶性为安普那韦的10倍，给药剂量也因此显著减少( 每次700 mg，qd)
8、 ，更易被患者接受【4】。又例如非甾体类抗炎药舒林酸( sulindac) 为生物前体( bioprecursor) 前药，口服给药后可在胃肠中由无活性的亚砜形式转化为有活性的硫化物形式，即舒林酸硫化物( sulindac sulfide) 。舒林酸分子中存在亚砜结构，具有较强的极性，在水中的溶解度约为舒林酸硫化物的100 倍，故体内吸收情况较直接使用舒林酸硫化物更好【4】。 3.1.2 合成磷脂复合物药物与磷脂结合形成药物-磷脂复合物可使药物的理化性质如溶解性能发生显著改变,从而促进药物吸收进而增强药物的药理作用与疗效,延长药物作用时间,降低药物毒副作用。难溶性药物与磷脂形成复合物,可使药物
9、的脂溶性显著增强,尽管药物在水中的溶解度并没有提高,实际上还有所下降,但是由于磷脂与细胞膜的高度亲和性,可促进药物分子与细胞膜结合而促进吸收,提高药物的口服生物利用度。水飞蓟素为一有效的保肝药物,难溶于水,口服吸收差,国外有大量关于将其制成磷脂复合物以促进其吸收的临床前研究报道。大鼠体内口服给药药物动力学研究表明: 给予复合物后水飞蓟素在尿液与胆汁中的回收率较给予水飞蓟素有显著提高,分别从0. 032% 和0. 001% 提高到3. 26% 和3. 73% ,血浆中的水飞蓟素浓度也大大高于后者【5】。人体内研究也呈现类似情况11 。可见,将水飞蓟素制成磷脂复合物,可促进水飞蓟素吸收,提高血浆和
10、胆汁中药物浓度。Gi ra nd 12等制备了阿司匹林的磷脂复合物,大鼠体内试验表明,复合物增加了阿司匹林的脂溶性和胃肠道渗透性。Kimura13 等将从银杏中提取出的多萜醇类化合物与磷脂复合,经大鼠体内实验证实,复合物较原药确有较好的体内吸收。叶英杰等【6】采用单向灌流法比较研宄黄芩苷(BG)、黄芩苷磷脂复合物(BP)以及两者的物理混合物(B+P)在大鼠胃肠吸收特性。结果显示在本实验条件下,胃和肠道对黄芩苷无物理性的吸附、代谢和摄取。大鼠在体胃灌注实验中,三者在胃中有一定程度的吸收但每小时百分吸收率无明显差异。大鼠在体肠灌注实验中,黄芩苷磷脂复合物的吸收显现出明显的优势,其累积吸收量为294
11、0.87?,物理混合物为1373.23?,而黄芩苷最低为992.66吒。三者的吸收百分比依次为54.67%、26.49%、19.92%。磷脂复合物的吸收较黄芩苷提高了约2倍,物理混合物约1倍,且差异有统计学意义,由此可见黄芩苷磷脂复合物对黄芩苷在大鼠胃肠道的吸收有明显的促进作用,显著提高了黄芩苷的生物利用度。 3.1.3 制备环糊精包合物难溶性药物与 -CD形成包合物后, 药物分子被包含于 -CD分子空腔中,具有很高的分散度,同时由于 -CD的亲水性,使包合物具有良好的可润湿性,因此药物得到了增溶,其体外溶出特性和人体生物利用度从而改善。如肖莉【7】等利用羟丙基-环糊精包合技术，制成水飞蓟素与
12、羟丙基-环糊精包合物，以增加水飞蓟的溶解性能并对其制备工艺作了系统的研究。体外实验表明，水飞蓟素与羟丙基-环糊精包合物的溶解度增加了27 倍，体外溶出度增加了1 倍。动物体内吸收实验结果表明:分别服用相同剂量的复合物和水飞蓟素制剂，服用复合物组鼠血浆中水飞蓟素的生物利用度比服用水飞蓟素制剂组提高了(142.038. 4)% ，显著提高了水飞蓟素口服制剂的生物利用度。制成-CD包合物对提高难溶性药物的生物利用度无疑是一个有效的途径,但是这种改善作用并非对每种药物都有效。-CD包合物口服给药后,在胃肠道消化液中存在包合物的溶解和解离两种平衡,这两种作用共同决定了游离药物的浓度,而通常只有游离药物可
13、以通过胃肠道粘膜而吸收,包合物分子由于亲水性和较大的分子体积不能被吸收。因此若包合物的稳定常数(ks )很小,包合物易于解离,当溶液中游离药物浓度超过其饱和浓度时,药物沉淀析出,此时包合物对改善药物的吸收无作用或作用较小; 或者药物形成过饱和状态,再逐渐沉淀析出,此种情况将导致药物吸收的不规则性和个体差异增大。 3.1.4 制备成固体分散体难溶性药物与适宜载体形成的固体分散体中，药物以微晶态、无定型态、胶体分散态或分子分散态存在，具有很大的分散度，当与胃肠液接触后，药物的溶出速度加快，可促进药物的吸收，提高生物利用度。制备固体分散体常选用亲水性或两亲性载体材料，以不同载体材料制成的固体分散体对
14、药物溶出的影响不同。如以PEG为载体，随着PEG 用量增加，药物的溶出速率增加，PEG 的增加可提高药物的吸收量，但药物的吸收速率不受影响。以磷脂为载体制备的固体分散体可提高药物的峰浓度，缩短达峰时间，但药时曲线下面积无显著差异。制备固体分散体的关键在于形成并保持药物的高度分散状态，一般采用熔融法和溶剂法;对于热稳定性差和难溶于常用有机溶剂的药物，则可使用增溶剂、混合溶剂以及喷雾干燥、冷冻干燥等制剂技术。如王展等【8】以PEG 6000 为载体，用熔融法制备了葛根素的固体分散体，药物的体外溶出速率和溶解度显著增大。尼莫地平为二氢吡啶类钙拮抗剂,是有效的脑血管病治疗药,但其难溶于水,肝脏首过效应
15、强,生物利用度约5%13%。逢秀娟【9】等制备了尼莫地平固体分散体片剂,体外溶出10 min达80% ,平衡溶出度提高了3 52倍。吴伟【10】等制备了尼莫地平速释型固体分散体,再压制成胃漂浮片,依靠胃内滞留与固体分散的双重作用,促进尼莫地平在胃肠道的释放与吸收。结果漂浮片相对普通片的生物利用度为391.1% , MRT 延长了一倍多。 3.1.5 共研磨技术的应用1960 年初药物与辅料共同研磨技术开始在药学领域应用，它通过降低药物的结晶度、增加表面积、改善可润湿性等作用促进难溶性药物的溶出。这种技术具有简便易行、成本低廉、无毒无害及效果明显等特点。储茂泉等【11】将难溶性药物丹参酮( Ta
16、nshinone，TAN) 与预胶化淀粉( pregeletiniged starch，PGS) 共研磨制备成共研磨混合物，测定了TAN 原料药和共研磨混合物的溶出度，通过扫描电镜分析了丹参酮的存在状态。结果表明共研磨混合物的溶出度较TAN 原料药有显著提高，共研磨3 h 的研磨混合物中，TAN 以无定形态或超微颗粒附着于载体表面，提高了生物利用度。Kubo【12】等考察了难溶性药物TA-7552与辅料( D-甘露醇)的比例对共研磨混合物提高药物生物利用度的影响。结果发现当TA-7552与辅料之比为1 3时,可形成药物亚微粒,而当比例为1 9时,药物可完全吸收,并且药物的体外溶出与体内生物利用度有良好的相关性。 3.1.6 超微粉碎技术 超微粉碎技术是20 世纪70 年代以后为适应现代高新技术的发展而派生的一种物料加工新技术，可将中药材从传统粉碎工艺得到的中心粒径为150200目的粉末(75m以
