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1、 药物及其中间体合成 四川大学化工学院精细化工研究室蒋文伟博士 教学方法 以典型的药物为例 介绍合成路线分析详细分析每一路线涉及的中间体的合成方法对每一涉及的合成反应 结合 精细化工合成理论 进行分析 指出应用方法 发展方向突出课堂讨论 课堂检查 课堂总结教学目的 练习思维能力将合成理论和生产实际相结合 药物及其中间体的合成 药物的分类来源 中药或中药提取物 化学药物 功能 麻醉用药 镇静 催眠 抗癫痫药 精神病治疗药 解热镇痛药 拟肾上腺素药和抗肾上腺素药 拟胆碱药和抗胆碱药 心血管药 抗组胺药 磺胺类及相关药 抗病源性微生物药 抗寄生虫病药 抗肿瘤药 抗生素 维生素和辅酶 激素等 当然每一
2、类药物中还可以继续细分若干小类 比如中药中可以分植物药 动物药 精神病药又分抗精神病药 抗忧郁药 抗焦虑药等等 具体可以参见药物类参考文献 药物的研究与开发现在总共有原料药3500 4000种 其中有机合成药物大约占50 动植物药约占30 生物或微生物药占12 无机药物约占8 因此本部分主要集中讨论化学合成药物及中间体的合成 药物及其中间体的合成 药物的研究与开发目前在众多的疾病治疗中 一般认为仅1 3的疾病可以通过药物得到满意的治疗 一些常见的或危害较大的疾病如肿瘤 心 脑 血管病 中枢神经系统病 病毒 严重感染和寄生虫病 以及用于计划生育的避孕药物等 均尚需进一步进行研究开发 以期得到高效
3、 低毒的药物 药物的研究开发是一项综合性很强的探索性工作 极具创造性 挑战性 药物的研究涉及内容很多 需要多学科相互配合 需要综合应用合成化学 药毒学 药动学 生物化学 临床医学等方面的知识 药物研发过程涉及学科关系示意图如下 药物及其中间体的合成 药物及其中间体的合成 药物的研究与开发化合物是提供研究的基础 可以来自很多方面 须先了解性质 结构 通过生物系统的各项实验 了解化合物的药效 毒性 代谢以及机体的相互作用 然后进行构效关系研究 获知上述信息后 可以用于新药的设计 或为生物实验提供改进研究的方向 药物的开发是在实验室研究的基础上 进行生产前的各项研究 如生产工艺的优化 中试放大 三废
4、治理 技术经济指标 目标市场等 其目的是尽快实现产业化 为社会服务 药物的研究开发 投资大 研发周期长 基本可以分为 1 制定研究计划和实验设计 获得化合物 2 临床前研究 包括动物实验 和极少数人体耐受实验 3 临床实验 非常关键 一般分三期 4 新药上市后的信息收集和反馈 药物及其中间体的合成 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术简介扑热息痛 化学名为对乙酰氨基酚 对乙酰氨基苯酚 英文名为Acetaminophenol Paracetamol Pacetamidophenol 结构如下 扑热息痛为白色 类白色结晶或结晶性粉末 无臭 味微苦 易溶于热水和乙醇 溶于丙酮 微溶于水 熔点为168
5、171 扑热息痛为乙酰苯胺类衍生物 是非那西汀或乙酰苯胺在体内的代谢产物 其作用与非那西汀类似 副作用较小 是安全的解热镇痛药 药物及其中间体的合成 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术合成路线及选择扑热息痛合成路线可以根据其功能基团 羟基和乙酰基的化学反应来区分 不管哪一条合成路线 均必须经过对氨基苯酚PAP中间体 对氨基苯酚的合成对氨基苯酚PAP 是合成扑热息痛的必需的中间体 其合成工艺有 1 氯苯为原料 经过硝化 水解 酸化 还原得到对氨基苯酚 2 以苯酚为原料 经过硝化 亚硝化 硫化碱还原得到对氨基苯酚 或苯酚与苯胺重氮盐偶合酸化得到对羟基偶氮苯 再用Pd C催化氢解得到对氨基苯酚PAP
6、 3 以硝基苯为原料 经过还原直接得到对氨基苯酚PAP 药物及其中间体的合成 扑热息痛合成路线图示 药物及其中间体的合成 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP合成路线 1 氯苯出发路线氯苯出发的路线 必须先经过混酸硝化得到对硝基氯苯 然后再碱性条件厦水解得到对硝基苯酚钠 酸化得到对硝基苯酚 用铁粉 盐酸进行还原得到PAP 该路线合成PAP技术成熟 工艺简单 适合工业化生产 不足之处在于 原料受染料 农药生产的制约 对硝基氯苯毒性较大 铁粉还原产生的大量铁泥处理困难 2 苯酚工艺路线A 苯酚亚硝化法 苯酚在0 50C与亚硝酸钠和硫酸作用生成对亚硝基苯酚 然后用硫化钠还原得到PAP
7、该工艺技术成熟 收率可达80 85 不足之处在于硫化钠进行还原 成本较高 药物及其中间体的合成 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP合成路线 2 苯酚工艺路线B 苯酚硝化法 苯酚在0 50C与硝酸钠和硫酸作用生成对硝基苯酚 然后用还原得到PAP 该工艺技术成熟 硝化收率较高 邻为硝基物仅对位的十分之一 不足之处生产过程产生二氧化氮气体 处理较困难 C 苯酚偶合法 苯酚与苯胺重氮盐酸盐在碱性条件下偶合 生成对羟基偶氮苯 然后用混酸酸化在在甲醇中用Pd C催化氢解得到PAP 本法原料易得 收率较高 可达95 98 所耗苯胺可以在氢解后回收套用 但是采用贵金属催化 成本仍然较高 药物及
8、其中间体的合成 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP合成路线 3 硝基苯工艺路线硝基苯为大宗化工原料 经过还原重排可以得到对氨基苯酚PAP 是值得重视的工艺路线 根据还原方法可以分为 A 铝粉还原法 硝基苯用铝粉在硫酸介质中还原得到羟基苯胺 苯胲 同时重排成PAP 该法流程短 产品质量较好 副产物氢氧化铝必须保温过滤 综合回收利用 已经工业化应用 B 电解还原法 电解还原法也经过苯胲一步重排得到PAP 工艺流程短 产品质量好 该法一直处于研究开发阶段 尚未工业化C 催化氢化法 该法使用Pt C Pd C为催化剂 在10 20 的硫酸介质中催化加氢 使用1231或1231 Br作分
9、散剂 收率可达90 也可以使用硫化钯催化剂 药物及其中间体的合成 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP合成路线其它合成PAP的方法还有 硝基苯 NaOH 氨路线 即将硝基苯 氢氧化钠在氨中加热75 处理3小时 然后用盐酸酸化 可得PAP 收率95 以上 这值得进一步重视和开发 对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 1 对硝基苯酚钠为原料的路线原理 药物及其中间体的合成 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 1 对硝基苯酚钠为原料的路线该路线需要进行两步反应 第一步对硝基苯酚钠合成对硝基苯酚 第二步对硝基苯酚用铁粉还原成对氨基苯酚 酸化 第一步实质上是
10、中和过程 酸化得到的对硝基苯酚 易溶于热水中 因此中和到一定程度PH 4后必须冷却 是对硝基苯酚结晶析出 工艺条件 温度 100 110 时间 1 5 2 0小时析晶温度 60 过滤温度 20 盐酸用量 比理论当量略过量 药物及其中间体的合成 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 1 对硝基苯酚钠为原料的路线酸化 操作过程 根据对硝基苯酚钠的含量 计算所需要的盐酸用量 将盐酸 水 对硝基苯酚钠投入到反应釜中 盐酸略过量 开动搅拌 并加热维持温度在105 左右处理1 5 2 0小时 反应液压入结晶罐 缓慢降温 以避免结晶挂壁现象 在60 开始析出晶体 20 以下过
11、滤即得对硝基苯酚产物 还原 用铁粉 盐酸体系对对硝基苯酚进行还原的过程 是一个显著放热的过程 药物及其中间体的合成 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 1 对硝基苯酚钠为原料的路线还原 特点 1 该还原过程显著放热 需要仔细控制温度 2 产物不稳定 还原生成的对氨基苯酚本身是白色或淡黄色结晶粉末 遇光呈紫色 继而变成褐色 在碱性溶液中更容易氧化呈亚氨醌 3 该反应的本质是电化学腐蚀还原 而不是简单的硝基物和铁 盐酸反应的氢还原 药物及其中间体的合成 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 1 对硝基苯酚钠为原料的路线还原 特点 3
12、 实际上是铁在酸性介质和电解质存在下发生电化学腐蚀 从而将硝基还原 药物及其中间体的合成 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 1 对硝基苯酚钠为原料的路线还原 工艺条件 1 铁粉用量 铁粉和硝基物的摩尔比 2 5 3 0 1 0 比理论量过量10 35 一般采用软灰铸铁 铁粉表面必须干净 可以先用碱洗涤去油污 然后酸水活化 2 PH值 还原是体系PH一般控制在7 0 7 2 PH偏高结晶呈片状 影响质量 3 电解质选择 铁粉还原一般选择氯化亚铁作电解质 氯化铵也可以 电解质用量为硝基物1 2 药物及其中间体的合成 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术对氨基苯酚P
13、AP工业生产原理和工艺 1 对硝基苯酚钠为原料的路线还原 工艺条件 4 搅拌 还原反应为多相反应 必须保持适当的搅拌强度 使三相充分混合 一般选用耙式搅拌器 5 盐酸用量 大约为硝基物重量的13 17 工艺过程 先将水 或上批母液 升温至60 加入部分铁粉 然后加入盐酸搅拌升温使生成氯化亚铁 药物及其中间体的合成 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 1 对硝基苯酚钠为原料的路线还原 工艺过程 在体系温度90 以上时 分次投入对硝基苯酚和铁粉 保持剧烈反应 根据反应的情况随时补充水或母液 反应剧烈可以得到粒状结晶 质量较好 反应温和且时间较长 得到片状结晶 表面
14、积大吸附杂质多 产品质量差 且容易氧化变色 反应过程随时取样观察硝基苯酚的黄色 判断反应终点 反应结束后 向反应液中缓慢加入粉状碳酸钠调节PH 7 0 7 2 将已经预热至100 的水或母液压入反应罐 保持105 静置沉降 药物及其中间体的合成 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 1 对硝基苯酚钠为原料的路线还原 工艺过程 铁泥 然后保温过滤 过滤前将适量亚硫酸钠放入结晶罐中 趁热将滤液放入结晶罐中 冷却结晶罐使体系降温至25 以下 析出结晶 过滤得对氨基苯酚 还原收率90 95 母液循环套用 药物及其中间体的合成 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术对氨基苯酚
15、PAP工业生产原理和工艺 2 对亚硝基苯酚为原料的路线对亚硝基苯酚为原料合成PAP 需要经过苯酚亚硝化 硫化钠还原两步反应 即先合成亚硝基苯酚 然后再合成对氨基苯酚 对亚硝基苯酚的制备工艺原理 苯酚和亚硝酸钠 硫酸体系进行低温反应生成对亚硝基苯酚 首先使亚硝酸钠和硫酸在低温下生成亚硝酸和硫酸氢钠 亚硝酸迅速和苯酚反应生成对亚硝基苯酚 过程的主要副反应是亚硝酸的分解生成氧化氮 氧化氮和空气中的氧 水生成硝酸 硝酸氧化对亚硝基苯酚为苯醌或对硝基苯酚 药物及其中间体的合成 主要副反应 苯酚亚硝化过程的主要反应 苯醌和苯酚聚合生成有色聚合物 对亚硝基苯酚也和苯酚缩合生成靛酚 在碱性条件下呈蓝色 药物及
16、其中间体的合成 苯酚亚硝化过程的副反应 药物及其中间体的合成 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 2 对亚硝基苯酚为原料的路线对亚硝基苯酚的制备工艺条件 a 温度控制 生成亚硝酸以及亚硝化均是放热反应 亚硝酸不稳定 受热易分解 必须控制在较低的温度 一般控制温度 5 0 生产中用冰 盐水冷却 并向体系中加入冰 控制加料速度 增强搅拌 避免局部过热 b 原料苯酚的分散 工业用苯酚为固体 熔点40 左右 当加入其重量10 的水时即液化 为无色或微红色液体 在0 固化 因此亚硝化是固 液相反应 必须使苯酚分散成细小颗粒 以有利于反应进行 药物及其中间体的合成 典型药物合成技术扑热息痛的合成技术对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 2 对亚硝基苯酚为原料的路线对亚硝基苯酚的制备工艺条件 c 配料比 亚硝酸钠 苯酚 1 20 1 0 收率75 亚硝酸钠 苯酚 1 32 1 0 收率80 亚硝酸钠 苯酚 1 40 1 0 收率为80 85 一般控制比例在1 32 1 40之间其它物料如硫酸和亚硝酸钠等当量即可 工艺过程 将4 1重量的冷水 亚硝酸钠加入反应罐中 剧烈
