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1、 抗恶性肿瘤药的临床应用 什么是癌症 癌症是一组复杂的疾病 可累及全身各种不同的细胞和组织 癌细胞的生物学特点 细胞不受控制的繁殖和生长 癌细胞能扩散并侵袭身体其它部位 即转移 信号传导失常 自分泌生长因子增加 基质金属酶分泌增加 癌基因激活抑癌基因失活 血管生成因子分泌增加 生长因子 生长因子受体增加 肿瘤形成的分子生物学基础 肿瘤细胞生物学 细胞复制过程 正常细胞 Dividing 恶性转化 2个细胞 双倍化 4个细胞 16个细胞 10 x106个细胞 20次的倍化 肿瘤尚不可测量 10 x109个细胞 30次的倍化 肿瘤包块出现 10 x1012个细胞 40次的倍化 肿瘤重达2lb 41
2、 48次的倍化 死亡 双倍化 8个细胞 双倍化 双倍化 肿瘤细胞生物学 致癌因子 细胞突变 血管形成 迁移及浸润 毛细血管 静脉 淋巴管形成 粘附 微血管床捕获 栓塞与循环 向血管外组织间隙浸润 对微环境的反应 肿瘤细胞增生血管形成 转移 转移至其他组织和器官 转移 多种细胞的移行 淋巴细胞 血小板 恶性肿瘤的流行病学 WHO2000年数据 全球新发恶性肿瘤患者男性530万 女性470万 现患人数超过2200万 死于这一疾病的620万 占总死亡人数的12 6 预计到2020年每年新发生的病人将达1570万 死亡1000万 在发展中国家癌症总数将增加73 发达国家为29 恶性肿瘤正在成为21世纪
3、人类的第一杀手 肿瘤的发病情况 我国恶性肿瘤的现状 70年代癌症死亡70万 90年代死亡130万 20年间癌症死亡率上升12 2000年癌症发病人数180 200万 占世界总数的1 5 死亡人数140 150万 占世界总数的1 4在城市居民中 癌症已占死因的首位 我国居民每死亡5人 即有1人死于癌症 老龄化 环境污染 生活节奏 饮食结构的变化 诊断水平提高 肿瘤发病率升高的原因 恶性肿瘤病因的研究 随着基础研究的全面展开 一直在不断的深化 1 细胞病 长期以来的认识 细胞生长失控 高度增殖 低度分化 不死化 浸润 转移 破坏正常组织 功能障碍 营养耗竭 器官衰竭恶液质 死亡 先天遗传 不全排除
4、 有遗传性的个体易感性 细胞行为异常的原因 失控增殖 低分化 后天获得 外界环境诸因素 理化 生物等 体细胞基因突变 细胞增殖周期紊乱 2 细胞周期病 细胞周期 一个细胞周期分 G1 S G2 M四个期 细胞周期的概念 细胞周期中的细胞 细胞周期分期 分裂增殖的细胞 增殖细胞群生长比率 处于G0期的细胞 无分裂增殖能力的细胞 大部分药物作用对象 复发根源 无害 按指数进行分裂增殖的细胞群 growthfraction GF 处于按指数进行分裂增殖的细胞 占肿瘤全部细胞群中的比率 GF值越大 对药物的反应越敏感 一般早期肿瘤GF值大 非增殖细胞群 DNAsynthesis Synthesisof
5、componentsforMitosis Mitosis SynthesisofcomponentsforDNAsynthesis Cellsinthisphasearenotdividingbutcanre enterthecellcycle Thecellcycle 肿瘤的诊断 五级诊断1 临床诊断 病史 症状和体检 2 特异性理化检查 如生化 肿标 影像学等 3 手术诊断 包括腔镜 4 细胞学诊断 脱落细胞学 穿刺活检等 5 病理诊断 肿瘤的诊断手段 肿瘤标志物 1 甲胎蛋白 肝癌或生殖腺胚胎癌 妊娠 肝病活动期 消化道癌症 各种诊断中专一性仅次于病理检查的诊断方法癌胚抗原 吸烟 妊娠
6、大肠癌 肺癌 胰腺癌 胃癌 乳腺癌和一些其他肿瘤 不少良性疾病也有15 53 的病人增高 只有辅助价值 CA15 3 主要是乳腺癌的标志 卵巢癌 肺腺癌等以及良性乳腺疾病 也可超过正常 CA125 卵巢癌的主要标记 妇科良性疾病 盆腔炎性病变和子宫内膜异位症 慢性胰腺炎 慢性肝炎 肝硬化及消化道恶性肿瘤 也可出现CA125浓度增高 CA19 9 胃肠道恶性肿瘤增高 胰腺癌尤为明显 特异性跟更高 但慢性胰腺炎 胆石症 肝硬化 病毒性肝炎者 也可见增高 肿瘤的诊断手段 肿瘤标志物 2 胃癌抗原 CA724 主要见于胃肠道 卵巢肿瘤 对胃癌 卵巢粘液性囊腺癌和非小细胞肺癌敏感度较高 对胆道系统肿瘤
7、结直肠癌 胰腺癌等亦有一定的敏感性 也是一个非特异性肿瘤标志物 细胞角蛋白19的可溶片段 CYFRA21 1 是一种新的检测肺癌的肿瘤标记物 尤其对非小细胞肺癌的诊断具有重要价值 特异性达87 对鳞癌的敏感性高达76 5 前列腺特异抗原 诊断前列腺癌特异性高 敏感性强的肿瘤标志物 神经元特异性烯醇酶 NSE 小细胞肺癌和神经母细胞瘤增高 人绒毛促性腺激素 HCG 妊娠 睾丸肿瘤和恶性滋养细胞肿瘤 大部分非精原细胞性睾丸肿瘤及10 的精原细胞瘤患者可呈现HCG阳性 肿瘤的诊断手段 检查项目 1 超声 淋巴结为主 2 CT 增强CT 一般需达到5mm薄层3 核磁共振4 骨扫描5 PET CT PE
8、T CT能早期诊断肿瘤等疾病 由于肿瘤细胞代谢活跃 摄取显像剂能力为正常细胞的2 10倍 形成图像上明显的 光点 因此在肿瘤早期尚未产生解剖结构变化前 即能发现隐匿的微小病灶 大于5mm 疗效 安全性 肿瘤病人的治疗策略 肿瘤治疗的常用手段 局部治疗的主要途径 螺旋断层放射治疗系统 TOMO 是将一台6兆伏 MV 的医用直线加速器的主要部件安装在64排螺旋CT的滑环机架上 集IMRT 调强放射治疗 和IGRT 图像引导放射治疗 于一体 以螺旋CT旋转扫描方式 结合高科技计算机断层影像导航调校 通过360度旋转 51个弧度照射 从而实现40cm 160cm范围内的任何剂量分布要求 杀死这一范围内
9、的各种分布 各种位置和各种形状的癌细胞 射波刀 Cyberknife 射波刀 Cyberknife 又称 立体定位射波手术平台 无须使用金属头架或体架 它采用计算机立体定位导航和自动跟踪靶区技术 治疗中实时追踪靶区 肿瘤 然后从100多个节点对肿瘤实施聚焦照射 射波刀由直线加速器 机器人机械臂 治疗床 靶区定位追踪系统 targetlocalizationsystem 呼吸追踪系统 治疗计划系统 计算机网络集成与控制系统组成 全身抗肿瘤的主要治疗途径 肿瘤内科治疗的发展史某种程度上而言 肿瘤内科治疗的历史与新药发现的历史相关 年氮介 烷化剂 治疗淋巴瘤 年 抗叶酸药 治疗白血病 年长春新碱 植
10、物类 年环磷酰胺及氟尿嘧啶 年顺铂 年代紫杉醇及去长春花碱在近年更推出了对以上药物的改良 提高了药物的疗效及减少了副作用 细胞周期非特异性药物 细胞周期特异性药物 铂类配合物 抗代谢药 烷化剂 抗肿瘤抗生素 长春碱类 杀灭处于增殖周期各时相的细胞 包括G0期细胞 S期 M期 仅对增殖周期的某些时相敏感 紫杉醇 G2 M期 按肿瘤细胞群作用的药物分类 按肿瘤药物分类 常用抗肿瘤药的作用与应用特点 一 干扰核酸代谢的药物二 直接影响和破坏DNA结构和功能的药物三 抑制蛋白质形成的药物四 影响微管蛋白质装配的药物五 其他 如肿瘤的生物治疗等 一 干扰核酸代谢的药物 干扰核酸代谢的药物 S期抗叶酸类
11、甲氨喋呤抗嘌呤类 6 MP抗嘧啶类 5 FU核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷 甲氨蝶呤 methotrexate MTX 药理作用 又名氨甲蝶呤 amethopterin 化学结构与叶酸相似 抑制二氢叶酸还原酶 使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸 细胞周期主要作用于S期 亦可抑制RNA和蛋白质的合成 延缓G1 S期 将细胞阻滞于G1期 因而作用有自限性 不易通过血脑屏障 血药浓度与骨髓毒性密切相关 可据其监测毒性 临床应用 急性白血病 0 1mg kg 日 口服 肌注或静注给药绒癌 恶性葡萄胎 10 30mg 日 5日 口服或肌注骨肉瘤 软组织肉瘤 肺癌 乳腺癌 卵巢癌头颈部肿
12、瘤 大剂量 3 15g m2 静注 q6h 3日 加用四氢叶酸钙 救援疗法 其他 鞘内注射 不良反应 消化道症状骨髓抑制肝 肾功能损害生殖功能减退 少数 色素沉着 脱发 皮疹及剥脱性皮炎 偶见 局限性肺炎 骨质疏松性骨折 偶见 是腺嘌呤6位上的 NH2被 SH所取代的衍生物 抗嘌呤药 在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸 阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸 干扰嘌呤代谢 阻碍DNA合成 对S期有效 对儿童急淋白血病疗效好 因起效慢 多作维持用药 大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效 不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制 少数病人可出现黄疸和肝功能障碍 偶见高尿酸血症 6 巯嘌呤 6 me
13、rcaptopurine 6 MP 药理作用 S期特异性抗嘧啶药 在细胞内转化为5 氟尿嘧啶脱氧核苷酸 5F dUMP 抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用 阻止脱氧尿苷酸 dUMP 甲基化生成脱氧胸苷酸 dTMP 从而影响DNA合成 造成细胞死亡 5 FU在体内转化为5 氟尿嘧啶核苷后 也能掺入RNA中 干扰蛋白质合成 对其它各期细胞也有抑制用 5 氟尿嘧啶 5 FU 临床应用及不良反应 对多种肿瘤有效 特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好 对卵巢癌 宫颈癌 绒毛膜上皮癌 膀胱癌等也有效 不良反应主要为胃肠道反应 重者血性下泻而死 骨髓抑制 脱发 共济失调等 因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎 偶见肝 肾功
14、能损害 羟基脲 hydroxycarbamide hydroxyurea HU 抑制核苷酸还原酶 阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸 从而抑制DNA的合成 它能选择性地作用于S期细胞 对慢性粒细胞白血病有确效 也可用于其急变 对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用 常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性 不良反应主要为骨髓抑制 也可有胃肠道反应 可致畸胎 孕妇忌用 肾功能不良者慎用 阿糖胞苷 cytarabine AraC 抑制DNA多聚酶 阻止DNA合成 或掺入DNA中 干扰复制 还可掺入RNA中 干扰其功能作用于S期 还可延缓G1期细胞进入S期 主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷
15、迅速由尿排出 治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病 对实体瘤单独应用疗效不满意 不良反应 骨髓抑制 胃肠道反应 烷化剂 氮芥 环磷酰胺 噻替哌 白消安 铂类化合物 顺铂抗生素类 丝裂霉素 博来霉素 喜树碱类 喜树碱 直接影响和破坏DNA结构和功能的药物 药理作用 在体外无活性 在体内经肝细胞色素P450氧化 裂环生成中间产物醛磷酰胺 aldophosphamide 它在肿瘤细胞内 分解出有强效的磷酰胺氮芥 phosphamidemustard 才与DNA发生烷化 形成交叉联结 抑制肿瘤细胞的生长繁殖 属于周期非特异性药物 还有免疫抑制作用 环磷酰胺 cyclophosphamide endoxa
16、n cytoxan CTX 药动学 口服吸收良好 1h后血中药物达峰浓度 17 31 的药物以原形由粪排出 30 以活性型由尿排出 对肾和膀胱有刺激性 静脉注射6 8mg kg后 血浆t1 2约为6 5h 在肝及肝癌组织中分布较多 临床应用 对恶性淋巴瘤疗效显著 对多发性骨髓瘤 急性淋巴细胞白血病 肺癌 卵巢癌 乳腺癌 多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效 不良反应 胃肠道反应 脱发骨髓抑制出血性膀胱炎偶可影响肝功能 导致黄疸 还致凝血酶原减少 久用可致闭经或精子减少 顺铂 顺氯氨铂 cisplatin DDP 与DNA双链上的碱基形成交叉联结 抑制DNA功能 为周期非特异性药物 对睾丸肿瘤与BLM及长春碱联合化疗 可以根治 对卵巢癌 肺癌 鼻咽癌 淋巴瘤 膀胱癌等也有效 主要不良反应有肾毒性 恶心 呕吐的发生率较高 还能致听力减退及神经症状 丝裂霉素C mitomycinC MMC 化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团 具有烷化作用 能与DNA的双链交叉联结 可抑制DNA复制 也能使部分DNA断裂 属周期非特异性药物 可用于胃 肺 乳癌 慢性粒细胞白血病 恶性淋巴瘤等 不良反应 骨
