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1、解析慢阻肺患者的持续性呼吸困难 内容 呼吸困难是慢阻肺的核心症状肺过度充气是慢阻肺呼吸困难的核心机制思力华 直击核心 持续改善肺过度充气思力华 持续改善呼吸困难和运动耐量 呼吸困难是慢阻肺的标志性症状 1 王小平 等 中华流行病学杂志 2005 26 3 211 213 粤北地区慢阻肺患病率调查 慢阻肺的主要临床表现 n 1498 国内一项研究 调查了广东省粤北地区1498名40岁以上人群中的慢阻肺的患病率及其危险因素 结果显示 176例慢阻肺患者中总体的症状出现率为80 7 其中出现呼吸困难或活动时气短者为71 0 有咳嗽和 或咯痰表现者为67 6 呼吸困难是引起其它不良预后的核心因素 2
2、KatajistoM etal IntJChronObstructPulmonDis 2012 7 743 55 日常活动 是指患者从事不同家务劳动和休闲活动的总体时间估计 分钟 周 致残评分 1 以无或最小正常生活限制 在这种情况下绝大多数患者能站立一天 并能做轻微家务劳动和按需外出 为基础进行评分 2 以最严重限制 患者需要整日休息 并且不能在无他人帮助下自行外出 为基础进行评分健康相关生活质量 HRQoL 评分 采用普通15D量表进行评价呼吸困难 采用英国医学研究委员会 MRC 呼吸困难评分评价患者的主观呼吸困难 慢阻肺患者报道的主观呼吸困难与生活质量下降 致残和日常活动受限均显著相关
3、芬兰一项调查研究评价了慢阻肺患者的 身体运动 情况 以及与 身体运动 身体运动不足 相关的临床特征 该研究中的719例受试者来自芬兰赫尔辛基和土尔库大学中心医院2005 2007年收治的慢阻肺患者 问卷内容包括 患者的运动习惯和其他日常活动 影响运动的潜在限制 健康相关性生活质量和劳力性呼吸困难的主观感觉 结果显示 患者报道的主观呼吸困难MRC评分日常活动水平 r 0 37 P 0 01 致残评分 r 0 46 P 0 01 和健康相关性生活质量评分 r 0 40 P 0 01 呈明显的负相关性 慢阻肺呼吸困难呈进行性加重 与运动能力受限和生活质量降低密切相关 3 Fuchs ClimentD
4、 etal AmJPhysMedRehabil 2001 80 2 113 20 呼吸道受损 中度强度运动期间出现呼吸困难 减少运动 机体去适应 少量运动期间出现呼吸困难 进一步减少运动 进一步去适应 日常生活中出现呼吸困难 生活质量下降 Abetterunderstandingofthemechanisms assessment andtreatmentofdyspneaisnecessaryifcliniciansaretoimprovetheirabilitytomonitorandtreatpatientswithshortnessofbreath 对于临床医生而言 更好地了解慢阻肺呼
5、吸困难的发生机制 评价方法和治疗策略 对有效监测呼吸困难和提高疗效是十分必要的 Whatcanwedo 内容 呼吸困难是慢阻肺的核心症状肺过度充气是慢阻肺呼吸困难的核心机制思力华 直击核心 持续改善肺过度充气思力华 持续改善呼吸困难和运动耐量 COPD诊断 管理及预防全球倡议COPD的定义 2014GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease COPD 是一种可预防和治疗的常见疾病 以渐进性持续气流受限为特征 通常与气道或肺对有毒颗粒或气体的慢性炎症反应有关 急性加重和合并症对患者个体的整体疾病严重程度产生影响 慢阻肺患者的气流受限 气流受限
6、的原因 肺泡弹性回缩力丧失支持结构破坏小气道狭窄气流受限导致呼气气流受限明显呼气时间延长残气量增加气体陷闭 慢阻肺患者的肺过度充气 气体陷闭导致肺部过度充气 最终引起呼吸困难症状无论病情轻重 气体陷闭累及所有慢阻肺患者 COPD中的呼吸气流受限导致空气潴留 正常状态下的呼吸收缩和扩张的交替循环 气体陷闭导致的肺过度充气是慢阻肺呼吸困难的核心因素 6 CooperCB AmJMed2006 119 S21 S31 气流受限 气体陷闭 急性加重 呼吸困难 活动受限 健康相关性生活质量下降 患者关注的结果 肺过度充气与患者关注的结果 如呼吸困难 运动耐量和生活质量之间有着重要的偶联 慢阻肺 气体陷闭
7、 肺过度充气 呼吸困难 活动受限 健康相关性生活质量下降 平时最常用的肺功能指标 如FEV1和FVC并不能完全反映慢阻肺的复杂病程 FEV1与慢阻肺患者的一些临床指标如呼吸困难和运动耐量无显著的相关性深吸气量 IC 能更好地反应慢阻肺的肺过度充气程度 在对慢阻肺患者病情和治疗疗效的评估中有着不可替代的重要作用 肺过度充气的评价指标 FEV1VsIC 6 CooperCB AmJMed2006 119 S21 S31 7 MahlerDA etal AmRevRespirDis 1992 145 467 470 8 AgustiA etal RespirRes 2010 11 122 FEV1与
8、呼吸困难 运动耐量和生活质量的相关性差 虽有显著相关性 但气流受限程度 FEV1 间有相当大部分重叠 换而言之 气流受限的严重程度并不能很好地反映患者的症状和急性加重次数 深吸气量 IC 是评价慢阻肺肺过度充气的一个重要指标 静态肺过度充气 IC占TLC的比例逐渐变小 动态肺过度充气 IC和潮气量明显减少 6 CooperCB AmJMed2006 119 S21 S31 9 FergusonCT ProcAmThoracSoc 2006 3 176 179 TLC 总肺量 IRV 补吸气量 吸气储备量 ERV 补呼气量 呼气储备量 VT 潮气量 EELV 呼气末肺容量 RA 残气量 FRC
9、功能残气量 IC 深吸气量 VC 肺活量 IC TLC EELVEELV ERV RV IRV VT ERV RV TLC IRV VT ERV RV IRV VT ERV RV IRV VT ERV RV 正常 慢阻肺 轻中重 IC IC 肺容积 TLC预计 正常 B 慢阻肺 每分通气量 L min TLC 总肺量 VT 潮气量 EELV 呼气肺末容量 IC 深吸气量 A 正常 EELV EELV IC与呼吸困难和运动耐量均有良好相关性 10 O DonnellDE etal AmJRespirCritCareMed 1999 160 2 542 9 高剂量异丙托溴铵治疗前后运动耐量时间和劳
10、力性呼吸困难评分 Borg评分 改变与静息时肺容量参数改变之间的相关系数 P 0 05 Tlim 运动耐量时间 运动诱发的呼吸困难采用Borg量表评分 异丙托溴铵治疗前和治疗1小时后的差值 一项双盲 安慰剂对照 交叉研究 29例伴有中 重度慢性呼吸困难的稳定期慢阻肺患者在接受异丙托铵 IB 500 g治疗前和治疗1小时后 进行肺功能测定和症状限制恒定功率心肺运动试验 内容 呼吸困难是慢阻肺的核心症状肺过度充气是慢阻肺呼吸困难的核心机制思力华 直击核心 持续改善肺过度充气思力华 持续改善呼吸困难和运动耐量 迷走神经 粘膜下腺 副交感神经 ACh 副交感神经节 气道上皮 C N S ACh ACh
11、 M受体 神经节 喉 食管传入 C纤维 A 纤维 感觉器受体 刺激 例如 吸烟 M受体兴奋在肺过度充气中起着关键作用 平滑肌收缩 粘液分泌增加 气流受限 气体陷闭 肺过度充气 13 BarnesPJ AmJMed 2004 117 12A 24S 32S M3介导Ach 使支气管收缩 粘液分泌增多 节前纤维 副交感神经节 节后纤维 乙酰胆碱 直接扩张支气管气道平滑肌 烟碱受体 M1 受体 M2 受体 M3 受体 M1起信息传递作用 促进胆碱能神经反射 从而引起支气管收缩 M2抑制乙酰胆碱释放 使支气管舒张 思力华 特异性阻断M1 M3受体 思力华 可产生更大的支气管扩张效果 正常气道有一定的胆
12、碱能张力 使得气道处于轻微的收缩状态 且对抗胆碱能药物有轻微反应气道阻力与气道半径的4次方呈反比 因此 迷走神经对气道的作用呈几何指数放大 相对而言 抗胆碱能药物就会产生更大的支气管舒张效果在慢阻肺胆碱能张力可能是气道狭窄的唯一可逆因素 正常 慢阻肺 迷走张力 迷走神经 乙酰胆碱 抗胆碱能药物 阻力 1 半径4 13 BarnesPJ AmJMed 2004 117 12A 24S 32S 对照 75 100 8 7 6 5 4 3 log 卡巴胆碱 M 闭合 0 25 50 对照 人体肺组织切片电镜 图像分析细支气管 内径 2mm 卡巴胆碱 噻托溴铵 0 3nM GrahamSturtone
13、tal 思力华 显著减少小气道闭合率 从而改善肺过度充气 思力华 vs安慰剂持续显著改善静息时的深吸气量 IC 与安慰剂相比 P 0 001 P 0 0001 14 O DonnellDE etal EurRespirJ 2004 23 832 840 一项为期6周的随机 双盲 安慰剂对照 平行研究 187例慢阻肺 FEV1占预计值44 患者随机接受噻托溴铵 18 g 天 n 96 或安慰剂 n 91 治疗42天 比较两组间的肺功能测定 体积描记术肺容量测定和体积描记肺容量测定结果 以及心肺运动试验中的运动耐量和达每例患者75 最大运动功率时的劳累性呼吸困难程度评价结果 结果显示 治疗42天时
14、 与安慰剂组相比 噻托溴铵显著增加了给药后的深吸气量 IC 峰值 两组不良事件的总体发生率 噻托溴铵组36 7 vs安慰剂组41 0 以及发生严重不良事件的患者例数 3 1 vs3 0 相似 思力华 vs安慰剂持续显著改善运动期间IC和潮气量 14 O DonnellDE etal EurRespirJ 2004 23 832 840 TLC 肺总量 IRV 补吸气量 吸气储备量 EILV 吸气末肺容量 VT 潮气量 EELV 呼气末肺容量 IC 深吸气量 一项为期6周的随机 双盲 安慰剂对照 平行研究 187例慢阻肺 FEV1占预计值44 患者随机接受噻托溴铵 18 g 天 n 96 或安慰
15、剂 n 91 治疗42天 比较两组间的肺功能测定 体积描记术肺容量测定和体积描记肺容量测定结果 以及心肺运动试验中的运动耐量和达每例患者75 最大运动功率时的劳累性呼吸困难程度评价结果 结果显示 治疗42天时 在临近运动结束的标准时间点 等时间点 上 IC 潮气量和每分通气量均显著增加 两组不良事件的总体发生率 噻托溴铵组36 7 vs安慰剂组41 0 以及发生严重不良事件的患者例数 3 1 vs3 0 相似 思力华 改善肺过度充气有效缓解呼吸困难及其相关症状 生活质量下降 运动耐量下降 活动受限 健康状况下降 噻托溴铵 缓解呼吸困难 提高运动耐量 活动不受限 提高健康状况 提高生活质量 6
16、CooperCB AmJMed2006 119 S21 S31 内容 呼吸困难是慢阻肺的核心症状肺过度充气是慢阻肺呼吸困难的核心机制思力华 直击核心 持续改善肺过度充气思力华 持续改善呼吸困难和运动耐量 安慰剂 n 325 噻托溴铵 n 507 P 0 0001 评价时间 天 TDI总评分均值 T P 1 14 15 CasaburiR etal EurRespirJ 2002 19 217 24 思力华 vs安慰剂 持续改善TDI总评分 来自于两项研究设计相同的 为期1年的随机 双盲 安慰剂对照研究中稳定期慢阻肺患者 年龄65 2 8 7岁 n 921 每天1次吸入噻托溴铵18 g或安慰剂 筛查的平均FEV1为1 01Lvs0 99L 和占预计值39 1 vs38 1 主要肺功能测定指标为FEV1谷值 例如给药前FEV1 采用TDI评价呼吸困难 采用SGRQ和SF 36评价健康状况 记录药物使用情况和不良事件 结果显示 在为期12个月的研究中 与安慰剂组相比 噻托溴铵组对呼吸困难的改善作用显著优于安慰剂 P 0 0001 1年治疗结束时 噻托溴铵组的TDI总评分高于安慰剂组 且差值超
