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1、COPD的抗感染治疗 1 2 主要内容 COPD急性加重的定义COPD急性加重的原因COPD急性加重的抗感染治疗 3 COPD急性加重的定义 大多数定义包括至少1项下列指标 呼吸道症状加重鉴于COPD症状平素日间变异 一般需要一个最短的持续时间需要给予额外治疗干预 4 COPD急性加重的定义 1 Anthonisen分型标准 AnnalsofInternalMedicine1987 106 196 204 5 COPD急性加重的定义 2 症状满足以下标准中 2个 包括原有症状加重或者新出现 咳嗽 咳痰 喘息 呼吸困难 或者胸闷持续时间 3天治疗需要抗生素和 或 糖皮质激素 和 或 住院 Ann
2、InternMed2005 143 319 26 6 COPD急性加重的定义 3 以呼吸道症状加重为特征的临床事件 其症状变化程度超过日常变异范围 并导致药物治疗方案改变 GOLD2011 GOLD2011 7 AECOPD的病程 AECOPD患者临床症状以及肺功能的恶化常需数周时间才能恢复到基线水平 AmJRespirCritCareMed2001 164 1618 1623 8 AECOPD的病程 症状及肺功能 症状评分 在35天和91天内 86 1 和90 9 的AE恢复肺功能PER 在35天和91天内 75 2 和80 2 的AE恢复第91天时 7 1 的患者PEF尚未恢复 4 6 症
3、状尚未恢复 AmJRespirCritCareMed 2000 161 5 1608 13 9 AECOPD是CDPD疾病病程的重要组成部分 降低患者生活质量使症状加重 肺功能恶化 需数周才能恢复加速患者肺功能下降的速率特别在住院患者中 与患者死亡率增加相关加重社会经济负担 10 急性加重伴呼吸性酸中毒的住院患者死亡率近10 需机械通气的患者出院后1年内死亡率达40 出院后3年的全因死亡率达49 预防 早期诊断 及时治疗急性发作对于减轻COPD负担至关重要 11 COPD急性加重的原因 12 COPD急性加重的原因 呼吸道感染 最常见 包括细菌病或毒等空气污染仍约1 3病因不明表现出急性加重的
4、易感性 每年急性发作 2次 频繁急性发作者 一种COPD的亚型 注意鉴别 肺炎 肺栓塞 心衰 心律失常 气胸和胸腔积液等持续治疗中断 13 共纳入2 138例COPD患者 40 75岁吸烟指数均 10包 年 FEV1 80 pred随访3年 NEnglJMed2010 363 1128 38 频繁AECOPD的易感性 14 影响AE频率的因素 影响AE发作频率的最主要因素是既往AE发作频率 而不是肺功能 NEnglJMed2010 363 1128 38 15 NEnglJMed2010 363 1128 38 16 频繁AE的COPD 频繁发作的AECOPD可能构成了一种独特的疾病表型 且轻
5、 中 重度患者中均有可能存在这一表型随着时间推移 患者COPD的AE频率会变得相对稳定询问患者先前的AE频率是预测其COPD发作倾向便捷准确的方法 NEnglJMed2010 363 1128 38 17 COPD急性加重与呼吸道感染 18 AECOPD与呼吸道感染 病原体细菌病毒 19 定植 colonization 有病原体存在 但无感染症状有病原体存在 但不会导致组织破坏和宿主免疫反应 20 稳定期COPD患者存在气道内细菌定植 正常健康人群 下呼吸道几乎无细菌生长多种方法均显示 25 50 的稳定期COPD患者 下呼吸道存在细菌定植 且肺功能越差 定植率越高诱导痰肺泡灌洗液保护性毛刷支
6、气管粘膜活检 AmJRespirCritCareMed163 349 55 ClinMicrobiolRev14 336 363EurRespirJ1999 13 338 342 21 AECOPD与细菌感染 既往研究显示至少50 的AECOPD患者下呼吸道存在细菌支气管镜保护性毛刷的方法两个学说细菌载量假说 阈值假说 新型菌株假说 抗原漂移假说 22 细菌载量假说 COPD稳定期寄居在支气管树的细菌在机体免疫功能作用下与机体保持平衡状态 而在各种外因或机体发生变化后 这种平衡被打破 一旦菌量骤增超过阈值 就会出现气道炎症反应 产生临床症状 导致AECOPD不同患者的阈值不同 这与患者的个体差
7、异 病程 基础疾病 免疫状态等多因素 以及细菌类型 寒冷和空气污染对阈值的影响有关多项研究证实 与稳定期相比 AECOPD时气道细菌负荷量增加 AmJRespriCritCareMed1995 152 1316 20 AmJRespirCritCareMed1998 157 1498 505 23 Healthy stableCOPD AECOPD三组人群气道细菌载量对比 病原学获取方法 经支气管镜保护性毛刷 PSB ArchInternMed2005 165 891 897 24 肺功能 细菌载量 炎症的关系 39例COPD患者 共有56次AECOPD 自主留痰或诱导痰最常见痰培养细菌及阳性
8、率流感嗜血杆菌 14 3 stable 37 5 AE 肺炎链球菌8 9 stable 14 3 AE 卡他莫拉菌7 1 stable 14 3 AE Chest2006 129 317 324 25 细菌载量学说逐渐受到挑战 既往支持细菌载量学说的研究多是横断面研究常规细菌培养方法表明AECOPD的致病菌与下呼吸道内的慢性定植菌相同 但无法进一步区分致病菌菌株的不同 无法检测菌株抗原的变异多项研究证实AECOPD可以检出稳定期定植菌的新型致病菌株 认为AECOPD可能并不是原定植菌的复燃 而是由新致病菌株的获得或菌株抗原决定簇的改变导致感染 因而提出 新致病菌株学说 又称为 抗原漂移假说 2
9、6 前瞻性 纵向队列研究81个月 104例COPD患者完成3009次随访痰培养 潜在致病菌分子分型 AmJRespirCritCareMed2007 176 356 61 27 HI 流感嗜血杆菌HH 溶血嗜血杆菌MC 卡他莫拉菌SP 肺炎链球菌HP 副流感嗜血杆菌 稳定期 AE 以前稳定期存在的未分型的流感嗜血杆菌 溶血嗜血杆菌 卡他莫拉菌菌株浓度与AECOPD时无明显差别甚至AECOPD时痰肺炎链球菌浓度低于稳定期肺炎链球菌 AmJRespirCritCareMed2007 176 356 61 28 HI 流感嗜血杆菌HH 溶血嗜血杆菌MC 卡他莫拉菌SP 肺炎链球菌HP 副流感嗜血杆菌
10、 而流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌新菌株的浓度在AECOPD期明显升高 AmJRespirCritCareMed2007 176 356 61 29 稳定期使用莫西沙星对定植菌和AECOPD的影响 筛选119例稳定期COPD患者 40例有潜在致病菌定植 随机分组莫西沙星400mgdailyfor5days 和安慰机组 EurRespirJ2009 34 1066 1071 30 稳定期使用莫西沙星对定植菌和AECOPD的影响 2周后莫西沙星和安慰剂组的细菌清除率分别为75 and30 p 0 01 8周后莫西沙星组又出现新致病菌定植 之前定植菌 新型定植菌 EurRespirJ2009 34 106
11、6 1071 31 稳定期使用莫西沙星对定植菌和AECOPD的影响 5月后随访 新致病菌定植与AECOPD相关 EurRespirJ2009 34 1066 1071 32 新型致病菌株和AECOPD 前瞻性研究 81例患者 每月常规留取稳定期以及AECOPD时的痰标本 随访56个月结果显示 流感嗜血杆菌 卡他莫拉菌 肺炎链球菌的新型菌株与AECOPD相关 NEnglJMed2002 7 347 465 471 33 分离出致病菌与AECOPD频率 NEnglJMed2002 7 347 465 471 34 分离出新型致病菌菌株与AECOPD频率 NEnglJMed2002 7 347 46
12、5 471 35 每次随访细菌菌株的变化 提示COPD患者下呼吸道的细菌感染是一个动态的 复杂的过程 NEnglJMed2002 7 347 465 471 36 推测细菌感染在AECOPD中的作用机制模型 NEnglJMed2008 359 2355 65 37 AECOPD与病毒感染 38 AECOPD与病毒感染 目前的研究已证实 1 3 2 3的AECOPD可检测到病毒不同文献报道病毒感染阳性率差别较大病毒培养的方法会低估PCR方法会高估 39 AECOPD与病毒感染 AECOPD感染常见的病毒鼻病毒流感 副流感病毒呼吸道合胞病毒冠状病毒腺病毒 40 呼吸道病毒在稳定期和急性加重期COP
13、D 85例AECOPD 42例稳定期COPDAECOPD病毒检出率明显高于稳定期 56 vs19 Thorax2003 58 37 42 stable 41 常见的呼吸道病毒在AECOPD中的检出率 AmJRespirCritCareMed2001 164 1618 23 病毒检测阳性率为66 168 39 2 其中最多为鼻病毒39 66 59 1 42 AECOPD可能以及常见的病原体总结 NEnglJMed2008 359 2355 65 43 AECOPD时细菌和病毒的相互作用 AECOPD时细菌和病毒同时 者 临床症状更重 炎症标志物水平更高病毒可以改变呼吸道上皮细胞受体表达 从而气道
14、细菌粘附和侵入增加先前的细菌感染同样可以导致病毒易感性增加 44 19 6 AECOPD患者鼻病毒PCR检测 同时鼻病毒PCR 和流感嗜血杆菌培养 的患者痰细菌载量更高 108 56cfu mLvs108 05cfu mL p 0 018 血IL 6水平更高 13 75pg mLvs6 29pg mL p 0 028 Chest2006 129 317 24 45 AECOPD抗生素的使用 46 AECOPD抗生素的使用仍存在争议 各研究结果不一致的原因研究中没有区分支气管炎 急性或慢性 与COPD急性加重没有设计安慰剂对照研究中缺乏胸片无法判定患者是否存在肺炎 47 如何鉴别COPD急性加重
15、的病因是细菌感染 而不是病毒或其他原因 临床症状寒战 发热 脓痰 痰量增多 气短加重辅助检查血常规C 反应蛋白 CPR 降钙素原 PCT 病原学培养 48 预测AECOPD时细菌感染的因素 FEV1 50 pred每年 4次急性发作近3年内有住院史脓性痰 Thorax2007 62 29 35 49 预测AECOPD时细菌感染的因素 脓性痰 细菌感染和AECOPD 121例AECOPD患者 随访至2月后稳定期根据患者痰液性状分为黄色脓性痰和白色粘液痰 Chest 2001Oct 120 4 1422 3 50 AECOPD脓性痰时 患者CRP水平明显升高脓性痰反映气道高负荷细菌载量的敏感性为9
16、4 4 特异性为77 0 提示可能从抗生素治疗中获益 Chest 2001Oct 120 4 1422 3 51 AECOPD时哪些提示病毒感染 AmJRespirCritCareMed2001 164 1618 23 AECOPD病毒检测 时多伴有畏寒 咽痛 而与脓痰 痰量多不相关 52 辅助检查 痰培养对于门诊患者 痰培养是不可行的 因为痰培养耗时长 至少2天 且由于技术原因结果常不可信降钙素原 一种细菌感染的特异性标志物 可能有助于决定是否使用抗生素 但这项检查昂贵且未广泛推广 GOLD2011 53 AECOPD抗生素的使用 实际临床工作中 绝大多数AECOPD患者都会使用抗生素对于需要机械通气 有创或无创 的AECOPD患者 不使用抗生素与死亡率增加 继发院内获得性肺炎增加因此 目前对于病情较重需要住院的AECOPD患者 使用抗生素治疗 已被广泛认可 54 抗生素在AECOPD中的应用 随机双盲安慰剂对照研究AECOPD定义为 呼吸困难加重 痰量增多 脓性痰3 5年中共有173例患者发生362次急性加重 AnnInternMed 1987Feb 106 2 196 204 此
